[发明专利]一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法

权利要求书

1.一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料，在溶剂及催化剂存在下于0℃进行反应，反应完成后、对反应液进行旋蒸处理，然后再进行溶解、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素粗品；

(2)以步骤(1)得到的琥珀酸氯霉素粗品及乙醇胺为原料，在溶剂中进行反应，反应完成后，将得到的反应液于室温下静置析晶、抽滤，即得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

(3)将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素于无水甲醇中进行回流打浆处理，抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素白色粉末；将琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入到乙酸乙酯中，调节pH值至5～6，然后进行分液、洗涤、干燥、旋蒸，即得到琥珀酸氯霉素单酯；

(4)以步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料，在溶剂中进行反应；反应完成后，对得到的反应液依次进行析晶、抽滤、洗涤处理，干燥至恒重，即得到琥珀酸钠氯霉素。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)琥珀酸氯霉素粗品的制备

A：取氯霉素在溶剂中溶解、混合均匀，然后在0～30℃条件下依次加入催化剂和琥珀酸酐固体，完全加入后于0℃恒温反应3.5～6小时，反应完成后、调节溶液的pH值为6～7，然后旋蒸至得到粘稠油状物；

B：在步骤A得到的粘稠油状物质中加入乙酸乙酯进行溶解，然后对溶液进行洗涤、分液，收集有机相，对有机相进行干燥、旋蒸处理，得到粘稠物琥珀酸氯霉素粗品；

(2)琥珀酸胺氯霉素的制备

C：在步骤B得到的粘稠物琥珀酸氯霉素粗品中加入无水乙醇、溶解搅拌均匀，在0℃条件下向其中滴加乙醇胺的乙醇溶液、调节溶液的pH值为8～9；乙醇胺的乙醇溶液滴加完毕后，在0℃条件下反应1.8～2.5小时；然后恢复至室温、静置析晶4～6小时、抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素粗品；

D：将步骤(2)得到的琥珀酸胺氯霉素粗品加入无水甲醇中，65～75℃条件下回流3～4小时，回流完成后趁热抽滤，得到琥珀酸胺氯霉素的白色粉末；

(3)琥珀酸氯霉素单酯的制备

E：在步骤D得到的琥珀酸胺氯霉素白色粉末加入乙酸乙酯中，并调节溶液的pH值为5～6、搅拌1～1.5小时，然后进行分液、收集乙酸乙酯有机相，对有机相进行洗涤、干燥、旋蒸即可得到琥珀酸氯霉素单酯；

(4)琥珀酸钠氯霉素的制备

F：将步骤(3)得到的琥珀酸氯霉素单酯置于溶剂中溶解、混合均匀，然后滴加异辛酸钠的异丙醇溶液，滴加完毕后室温条件下反应过夜；反应完成后，将得到的反应液进行析晶处理，析晶后抽滤、洗涤、干燥至恒重即得到琥珀酸钠氯霉素。

3.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氯霉素与溶剂的质量体积比为1g：(5～7)ml；所述氯霉素与琥珀酸酐的摩尔比为1：(1.1～1.8)；所述氯霉素与催化剂的质量体积比为1g：(0.1～0.5)ml；

所述的溶剂为丙酮或四氢呋喃，所述的催化剂为三乙胺或N,N二甲基吡啶。

4.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述琥珀酸酐在加入时分三批加入，每间隔半小时加入一次；反应3.5～6小时后，采用4mol/L的盐酸进行淬灭反应、并调节溶液的pH值为6～7；

步骤B所述的粘稠油状物质在乙酸乙酯中溶解后，依次采用水洗、饱和食盐水洗，洗涤完成后分液得到乙酸乙酯相，用无水硫酸钠进行干燥，旋蒸去除溶剂得到粘稠物。

5.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应所用氯霉素与乙醇胺的乙醇溶液的质量体积比为1g：(0.2～0.5)ml。

6.根据权利要求2或5所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，所述乙醇胺的乙醇溶液中乙醇胺的体积分数为20～50％。

7.根据权利要求2所述的琥珀酸钠氯霉素的合成方法，其特征在于，步骤D所述琥珀酸胺氯霉素粗品与无水甲醇的质量体积比为1g：(3～5)ml。