[发明专利]一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法

说明书

本发明公开了一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法首先以氯霉素与琥珀酸酐为原料制备琥珀酸氯霉素，然后与乙醇胺制备得琥珀酸胺氯霉素，琥珀酸胺氯霉素经过酸化处理得到高纯度的琥珀酸氯霉素单酯；再琥珀酸氯霉素单酯及异辛酸钠为原料制备琥珀酸钠氯霉素。本发明采用简单易得的制备过程，直接制备得到琥珀酸钠氯霉素，所得产品纯度高、收率高；可以直接使用，简化了使用过程、具有更好的使用效果，具有很好的应用前景。本发明为工业化制备琥珀酸钠氯霉素提供了可靠的方法，具有原料易得，反应条件温和，时间短，溶剂可回收，操作设备简单易行等优点，产品收率达80％以上，高效液相色谱和紫外可见分光光度计含量测定高达99％以上。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域。具体涉及一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法。

背景技术

氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，为广谱抗菌素，能够通过抑制细菌蛋白质合成而产生抑菌作用，对大多数革兰氏阴性和阳性细菌有效,特别是对伤寒、副伤寒杆菌作用最强；对流感杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌的作用亦强，对大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌也有抑制作用。

但是氯霉素对骨髓具有较强毒性，直接使用则会对人体造成较大的危害。因此对氯霉素的结构改造与活性关系的研究引起了普遍关注，以寻找对骨髓毒性较低的氯霉素衍生物；研究表明，改变氯霉素的侧链和苯环上对位取代基均不影响其活性、且能够避免氯霉素直接使用对人体造成的危害。琥珀酸氯霉素是改造较成功的氯霉素衍生物之一，琥珀酸氯霉素经过与钠盐混合得到的琥珀酸钠氯霉素，具有很好的抗菌作用，在医药领域得到了广泛的发展。

现有技术中有关琥珀酸氯霉素的合成已有相关文献报道。姜华等以琥珀酸酐和氯霉素为原料、吡啶为催化剂，在80℃条件下反应合成琥珀酸氯霉素。该方案中温度过高，导致产物中的杂质氯霉素琥珀酸二酯的含量较高，该方案中吡啶难以除去，吡啶及产生的杂质均造成后期对产品的提纯处理很难、且程序复杂；文铭孝等以琥珀酸酐和氯霉素为原料、按照摩尔比为1：2的用量制备琥珀酸氯霉素，该方案中原料量较少时难以制备复合要求的产品，但在氯霉素大大过量的条件下，不仅浪费原料也导致生成的琥珀酸氯霉素单酯继续与氯霉素反应，后期纯化时不宜除去，无法实现大规模的工业化生产；公开号为CN201310125454的申请文件，记载的方案中以琥珀酸酐和氯霉素为原料、丙酮为溶剂、吡啶做催化剂，在60℃条件下反应30分钟得到了琥珀酸氯霉素单酯，该反应时间短，但是短时间内其原料反应量很少、生成产物量少，明显降低了原料的使用率、不符合要求；而且随着反应时间的延长，其中产生二酯杂质较多，无法纯化。现有技术大多数均制备得到琥珀酸氯霉素，在制备针剂时将琥珀酸氯霉素与碳酸钠按一定比例混合得到琥珀酸钠氯霉素进行使用，该过程中两者混合时，得到的琥珀酸钠氯霉素在弱碱性条件下极不稳定，两个同分异构体会发生相互转化、同时也会产生新的杂质，且碱性较强或温度较高时均会导致水解，即该种方式不仅有混合处理过程中的弊端，且很容易造成琥珀酸氯霉素的水解及转化，大大降低了琥珀酸氯霉素的使用效率，造成原料的严重浪费。

发明内容

本发明针对的技术问题为：现有技术中，制备琥珀酸氯霉素的工艺大多均存在原料损失大、纯化不彻底、纯度低等缺陷；且几乎没有关于直接制备琥珀酸钠氯霉素的工艺报道，极少记载有直接制备得到琥珀酸钠氯霉素的成品。均是在制备针剂时将琥珀酸氯霉素与碳酸钠按一定比例混合得到琥珀酸钠氯霉素进行使用，该过程中两者混合时，得到的琥珀酸钠氯霉素在弱碱性条件下极不稳定，两个同分异构体会发生相互转化、同时也会产生新的杂质，且碱性较强或温度较高时均会导致水解，即该种方式不仅有混合处理过程中的弊端，且很容易造成琥珀酸氯霉素的水解及转化，大大降低了琥珀酸氯霉素的使用效率，造成原料的严重浪费。

针对上述问题，本发明提供了一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，具有原料易得，反应条件温和，时间短，溶剂可回收，操作设备简单易行等优点。该工艺直接制备得到琥珀酸钠氯霉素，产品收率达80％以上，高效液相色谱和紫外可见分光光度计含量测定高达99％以上。本发明是通过以下技术方案实现的

一种琥珀酸钠氯霉素的合成方法，该方法包括以下步骤：