[发明专利]一种R-氯胺酮及其可药用盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种R‑氯胺酮及其可药用盐的制备方法。更具体的，本发明涉及拆分氯胺酮消旋体得到R‑氯胺酮的方法，所用拆分剂为D‑DTTA，涉及到拆分、精制、游离等步骤，得到的R‑氯胺酮盐酸盐的有关物质含量低，适于作为药用原料使用，制备方法操作简单，拆分效果好，收率较高，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及R-氯胺酮及其可药用盐的制备方法，具体涉及从外消旋的氯胺酮分离R-氯胺酮的方法。

背景技术

氯胺酮(S-和R-对映异构体的外消旋混合物)是一种NMDA受体拮抗剂，主要用于全身麻醉的诱导和维持，其他用途包括重症监护镇静，镇痛(特别是在急诊治疗和支气管痉挛治疗中)。氯胺酮也被证明在治疗抑郁症方面是有效的(特别是那些对目前的抗抑郁治疗没有反应的患者)，在患有严重的抑郁症的患者中，氯胺酮还被证明可以在几小时内产生快速的抗抑郁作用。

R-氯胺酮相对于S-氯胺酮在速效抗抑郁方面更有效，而且可能具有较低的产生精神系统影响的倾向，滥用风险更低。在小鼠中进行的一项研究发现，氯胺酮的抗抑郁活性不是由氯胺酮抑制NMDAR引起的，而是由代谢产物(2R，6R)-羟基去甲氯胺酮持续激活不同的谷氨酸受体引起的。相对于S-氯胺酮，R-氯胺酮在抑郁动物模型中表现出更大和更长时间的快速抗抑郁作用。

DE2062620A公开了以氯胺酮碱作为起始物料，使用L-(+)酒石酸作为拆分剂，最终制备得到R-氯胺酮盐酸盐。

US20030212143A公开了以氯胺酮碱为起始物料，通过L-(+)酒石酸拆分，最终制备得到R-氯胺酮盐酸盐。

现有技术(陈树红等人，中国药物化学杂志，(2002),12(3),170-171，“盐酸氯胺酮的拆分”)公开了使用氯胺酮碱作为起始物料，通过先后使用L-(+)酒石酸D-(-)酒石酸拆分剂，最终制备得到R-氯胺酮盐酸盐。

WO2016180984公开了用(S)-CSA拆分氯胺酮，以及制备R-氯胺酮的(R)-CSA盐的方法，还公开了用包括L-DTTA的拆分剂进行的经典的拆分剂筛选试验，结果表明，L-DTTA并不是合适的拆分剂。

经验证，前述的现有技术的方法拆分效果不理想，得不到合格且收率较高的R-氯胺酮盐酸盐。因此本发明提供一种新的R-氯胺酮及其可药用盐的制备方法，该方法拆分效果好，最终产品中有关物质含量低，且收率较高，适于工业化生产。

发明内容

本发明涉及如式Ⅰ的化合物，

D-DTTA为D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸。

本发明提供一种R-氯胺酮或其可药用盐的制备方法，包括使用D-DTTA拆分氯胺酮外消旋体的步骤：

所述制备方法中，D-DTTA与氯胺酮的摩尔比选自0.5:1-1.5:1，优选0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1。

所述制备方法中，拆分反应的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇，优选丙酮与水的混合溶液；所述丙酮与水的体积比选自0.8:1-3:1，优选2:1、2.1:1、2.2：1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1。

所述制备方法，包括摩尔比为0.5:1-1:1的D-DTTA与氯胺酮外消旋体在体积比为0.8:1-3:1的丙酮/水混合溶剂中反应，反应完成后析晶。