[发明专利]一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用，该聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂主要由聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物，油相、乳化剂和助乳化剂制备而成；油相与复合物质量比为1:0.5‑1:2；油相与乳化剂质量比为1:1‑1:4；油相与助乳化剂的质量比为2:1‑1:1。本发明制备的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂可以克服聚醚类抗生素水溶性差，是一种载药量高、稀释稳定性好、储存稳定性强、水分散性强、毒副作用低的聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂，并且制备工艺简单，适合工业化大生产，可以有效应用在制备兽用抗球虫药物剂型中。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种聚醚类抗生素不饱和脂肪酸复合物油溶液剂的制备方法和应用。

背景技术

聚醚类抗生素对革兰氏阳性菌和多种厌氧菌有着很强的抗菌活性，在畜牧业中广泛用作球虫病治疗药物，具有抗球虫谱广，作用强，见效快，不易产生耐药性等特点。该类药物结构中有一个羧基和多个醚键，易与金属阳离子结合，进入球虫细胞后，使细胞内外离子浓度发生变化，进而影响渗透压，最终使球虫细胞崩解，因而不易产生抗药性。但其给药安全范围较窄，实际使用时常常出现生长抑制、饲料转化率下降等中毒现象。现阶段经常使用的聚醚类离子载体抗生素主要有莫能霉素、盐霉素、甲基盐霉素、海南霉素、马度米星铵等。

目前聚醚类抗生素在市场上销售的剂型主要有预混剂和溶液剂。预混剂是药物与动物饲料充分混合均匀制成的粉末状或颗粒状制剂，由于聚醚类抗生素给药剂量很小，导致预混剂存在着较难混合均匀，无法精确给药等缺点，易造成药量过低无效或药物过量中毒，且预混剂的制备时需要将饲料和药物先粉碎后制粒从而增加了成本。市售溶液剂常由大量有机溶剂配制而成，故毒性较大，此外市售溶液剂稀释稳定性较差，加水稀释3小时后即出现药物析出、沉淀等稳定性问题。

不饱和脂肪酸安全无毒来源广泛，因结构中有多个羧基和碳碳双键，赋予了其具有羧酸和烯烃的双重性质。不饱和双键的存在使其在常温下为液体，而极性较大的羧基基团则为与聚醚类抗生素形成复合物提供了结构基础。据相关文献报道，不饱和脂肪酸功效主要体现在下面几个方面：1、对产蛋的影响，不饱和脂肪酸是合成家禽前列腺素的前体物质，而前列腺素是对母畜禽生殖器官的运动机能起调节作用的激素利于产蛋；2、对脂类代谢的影响，不饱和脂肪酸可以通过抑制肝脏中编码脂肪合成酶和糖酵解酶的基因转录，从而抑制肝脏中脂类的合成，加强脂类的分解，抑制极低密度脂蛋白的合成，还可以促进肝脏中脂肪酸的β-氧化作用，从而降低血浆中的胆固醇和甘油三酯。3、对细胞膜功能的影响，不饱和脂肪酸是细胞膜磷脂的重要组成成分，可以保持细胞膜的相对流动性，是细胞膜上某些酶的活性以及激素与受体的结合和信号的传递的结构基础；4、对血液的影响，降低血液粘稠度，该善血液微循环，提高脑细胞的活性，增强记忆力和思维能力。5、对增重的影响，作为动物必须的营养物质之一，有着促进药物吸收和提高药物生物利用度的功效，能为肠道病变的禽畜提供营养，利于禽畜的增重。

现阶段关于兽用抗球虫药物新剂型专利主要包括以下内容：

专利CN104257628B公开了一种载盐霉素胶束及其制备方法和应用，以DSPE-PEG2000-CRGDK共聚物作为载体，包载盐霉素钠。此产品使用的载体为DSPE-PEG2000和高渗透性靶向多肽CRGDK价格昂贵，实际应用性不高，不利于工业化大生产。此外，载药胶束时制备时引入了氯仿和甲醇等毒性较大的有机试剂，易造成有机溶剂残留。

专利CN101273968B公开了一种聚醚类抗生素固体分散体及其制备方法，该产品以聚维酮或泊洛沙姆为载体材料通过溶剂法制备。该产品通过利用固体分散体的剂型特性来提高药物的溶出速度，但是该产品并没有显著提高聚醚类抗生素的溶解度且制备时引入了有机试剂，没有从根本上解决聚醚类药物预混剂无法精确给药的不足。

专利CN1875983A公开了一种防治禽球虫病口服液及其制备方法，该专利采用有机溶剂将不溶性的马度米星铵铵和地克珠利制成互补型复合制剂，混饮治疗，提升了疗效。但是其由大量有机溶剂配制而成，毒性较大的同时，稀释稳定性差的等问题依旧没有解决。