[发明专利]一种双药物共递送系统及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种双药物共递送系统及其制备方法与应用，由包括嵌段共聚物、高三尖杉酯碱和阿霉素盐酸盐的原料制得。本发明提供的双药物共递送系统对多种血液肿瘤和实体肿瘤细胞都具有更强的杀伤作用，特别是可用作治疗复发性、难治性的AML1‑ETO急性髓系白血病的药物，效果优异；可为抑制肿瘤生长和白血病治疗提供可行的药物递送系统，前景广阔。本发明双药物共递送系统的制备过程中不使用任何有机溶剂，制备工艺简单；具有更强的抗肿瘤作用，同时能降低毒副作用，满足工业化生产和临床用药的要求。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种双药物共递送系统、其制备方法及在制备抗肿瘤药物方面的应用。

背景技术

化疗是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的治疗方式，是大部分实体肿瘤和血液系统肿瘤的主要治疗方式。化疗过程中使用的化学药物称为化疗药物。由于化疗药物耐药性的出现和剂量依赖性的毒副作用，单一用药已无法满足临床需求，于是使用多种化疗药物联用来解决此问题。多种化疗药物的联合使用虽然能够降低单一用药导致的毒副作用和产生耐药的可能性，但存在给药次数多、剂量分配方案不容易确定等问题。

化疗药物共递送系统是解决上述问题的有效方法，该共递送系统是将两种或以上化疗药物包裹在一个载体中，利用药物间协同作用增强其对肿瘤细胞的杀伤效果。与单一用药和联合用药相比，药物共递送系统的优势在于：1)两种或多种化疗药物发挥协同作用，在较小的剂量下产生更强的抗肿瘤效应，降低毒副作用，避免耐药性的产生；2)可控制药物释放的时间和空间，以协调不同药物的药物代谢动力学和药效学；3)减少给药次数，改善病人依从性；4)单一给药剂量，避免多种药物给药时剂量分配的不确定性。

药物共递送系统主要使用脂质体、聚合物胶束、固体脂质纳米粒、以及无机纳米材料如介孔硅纳米粒、金纳米粒、磁性纳米粒、碳纳米管等作为药物共递送载体。递送的药物可有多种类型，如递送两种作用于不同靶标的小分子化疗药物，以达到最大的肿瘤细胞杀伤效应，降低产生药物耐受的可能性；又如共递送化疗药物和siRNA，利用RNA干扰技术沉默耐药基因，干扰细胞信号通路，从而克服耐药；再如共递送化疗药物和成像剂，实现靶向药物递送和非侵袭性的肿瘤成像。

现有的药物共递送系统的研究多集中于实体肿瘤的化疗治疗，包括乳腺癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌、脑瘤、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌等。由于血液肿瘤种类很多，且每一个种类中的亚型十分复杂，对治疗其的药物种类也有很多限制，使得治疗血液肿瘤的药物不如治疗实体肿瘤的药物多，因此迄今适用于血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、骨髓异常增生综合症等的药物共递送系统很少，在化疗中面临更大的挑战。除少量基础研究外，目前可用于制备治疗血液肿瘤的药物共递送系统的药物仅有阿糖胞苷和柔红霉素，由其形成药物共递送系统为脂质体共递送系统(CPX-351)，已于2014年11月进入三期临床试验。试验显示CPX-351对初治或复发的急性髓系白血病(acute myeloidleukemia,AML)老年患者有效，可以作为缓解诱导疗法用于标准诱导疗法无效的患者，或者作为巩固疗法，用于接受了干细胞移植或未进行过干细胞移植的患者。然而，上述脂质体共递送系统的制备工艺复杂，不仅需要使用多种脂质材料，而且需要在葡萄糖酸铜/三乙胺缓冲体系中制备，以使阿糖胞苷和柔红霉素与溶液中的铜离子按照一定的摩尔比形成复合物，以保证药物在脂质体中的滞留时间，因而涉及有机溶剂的使用，存在毒副作用风险高的问题。

因此，本领域急需开发出适用于血液肿瘤，尤其是复发性、难治性白血病的新型药物共递送系统。

发明内容