[发明专利]基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其用途

说明书

本发明涉及一种如式1所示的基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其可药用盐，其中，各取代基的定义如说明书中所述；本发明还提供了式1所示的天然活性分子偶联化合物的制备方法，及其在制备预防或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及可作为治疗肿瘤或癌症的基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物及其药物组合物、制备方法和医药用途。

背景技术

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。恶性肿瘤包括实体瘤(如肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等)和血液肿瘤(如骨髓瘤、淋巴瘤等)。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10％，多发于中老年人群，目前仍无法治愈，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植，其临床疗效很难维持。近10年来，随着新型药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等的出现，多发性骨髓瘤患者的完全缓解率及总体生存率明显提高。但同时仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发、难治患者中的单药有效率仅为25％～50％；其次，尽管无疾病生存时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因而，研发、检验新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。

虽然化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此，新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。

天然产物是新药开发的宝库，目前上市小分子药物几乎一半来自于活性天然产物，因此，基于天然产物开发抗肿瘤药物是解决抗肿瘤药物来源的一条重要途径。除了对天然产物进行结构改造、优化成药性外，还可以将天然产物分子直接进行组合偶联，这种方式不但开发起来更为简单，而且对原天然产物结构影响小，在充分保证其原有药效的前提下，达到协同增强原单一化合物药理活性的效果，是基于天然活性分子开发新药的一种新模式。

柳胺酚为临床上使用的保肝利胆药物，用于胆囊炎、胆道炎、胆石症及胆道手术后综合征。柳胺酚作用机制与去氢胆酸相似，能增加肝血流量，改善肝功能，可使胆汁中水分显著增加。利胆作用较去氢胆酸强，能使Oddi括约肌松弛。此外尚有降低血胆固醇作用。柳胺酚被发现是天然产物，为存在于中华剑角蝗的肠道内生真菌草酸青霉(Penicilliumoxalicum)的次级代谢产物。在发明人前期的研究中，发现了柳胺酚可抑制多种肿瘤细胞的生长。

紫檀芪是来源于紫檀、蓝莓、葡萄和花榈木等植物的有效成分。紫檀芪被认为是一种强大的天然抗氧化剂，主要表现在：①降低氧化应激和活性氧，如过氧化氢H₂O₂和超氧阴离子O₂；②增加不同细胞系过氧化氢酶的表达，如总谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶，超氧化物歧化酶SOD等。紫檀芪作抗氧化剂，可以抗细胞增殖、降血脂、抑制COX-1和COX-2、抗癌及抗真菌，且生物利用度比白藜芦醇更高、更稳定。

因此，基于公开报道的柳胺酚的抗炎抗肿瘤作用以及紫檀芪的强抗氧化作用，我们拟将二者的功能结合起来开发具有协同抗炎抗肿瘤作用的新型天然活性分子偶联化合物，为相关肿瘤的治疗提供可选择的途径。

发明内容

本发明目的在于提供一种如式1所示的基于柳胺酚和紫檀芪的天然活性分子偶联化合物或其可药用盐：