[发明专利]新型LL-D49194α1类似物，及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种LL‑D49194α1类似物，及其制法制备方法和应用。具体地，本发明提供了去糖基化和去甲基化的LL‑D49194α1类似物。所获得的LL‑D49194α1类似物具有相较于LL‑D49194α1更好的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于生物技术工程领域和药物领域，具体地，本发明涉及一类新型LL-D49194α1类似物及其制法和应用。

背景技术

蒽环类抗生素拥有一个蒽环骨架，还包括甲基化、糖基修饰、羟化和其他一些特殊修饰。蒽环类抗生素临床上主要被用于治疗白血病、黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌等。

LL-D49194s，是一类具有蒽醌骨架的聚酮类化合物，含氧三元螺环是其结构中的活性单元，能抑制DNA和RNA的合成。早期在对LL-D49194α1分离时，还得到了其余LL-D49194α1类似物，包括LL-D49194β1、LL-D49194β2等，尤以LL-D49194α1产量最高，活性最好，早期药学研究也多以LL-D49194α1为主要研究目标。LL-D49194类化合物多具有良好的抗革兰氏阳性菌活性，癌细胞抑制能力与顺铂相当或更好，相对细胞毒性也更低。

大多数蒽环类抗生素主要是边链糖基结构存在差别，而针对蒽环骨架的改造研究则较少。为了提高LL-D49194α1的抗肿瘤活性以及其他特性，本领域一直在尝试改造蒽环骨架从而得到LL-D49194α1的类似物或衍生物，然而迄今为止尚未开发出具有更高活性等优点的LL-D49194α1类似物。因此，本领域迫切需要开发各类新型的LL-D49194α1类似物。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有更高活性的新型LL-D49194α1类似物。

本发明的另一目的是提供所述的LL-D49194α1类似物的制法和应用。

在本发明的第一方面，提供了一种新型LL-D49194α1类似物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构如式I所示：

式I中，R₁选自：H、羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基；

R₂选自：H、羟基、C_1-4烷氧基、

R₃选自下组：H、C_1-4烷基。

在另一优选例中，所述R₁选自：H、羟基、C_1-4烷氧基；所述R₂选自：H、羟基、

在另一优选例中，所述化合物具有选自下组式Ia、Ib或Ic所示的结构：

本发明第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：本发明第一方面任一所述的LL-D49194α1类似物，或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗肿瘤；较佳地，所述的肿瘤选自下组：白血病、黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌。

本发明的第三方面，提供了一种可用于产生如本发明第一方面所述的LL-D49194α1类似物的酒红土褐链霉菌(Streptomyces vinaceusdrappus NRRL15735)突变菌株，其特征在于，所述的菌种中，LL-D49194α1生物合成基因簇中选自下组的一个基因被失活敲除：细胞色素P450氧化还原酶基因(lldO10)、糖基转移酶基因(lldB3)，或细胞色素P450氧化还原酶基因(lldO2)。

在另一优选例中，所述的突变菌株为lldO10、lldB3或lldO2同框缺失的重组菌株。