[发明专利]4-芳基噻唑衍生物及其药物组合物

说明书

本发明设计并合成了一类具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的4‑芳基噻唑衍生物，它们有如(I)的化学结构，Y代表O、S、NH；R¹代表H、C₁‑C₄的烷烃；R²代表甲酰基、‑(CH₂)_nCO₂H或‑(CH₂)_nCOR⁵，其中n＝0～4，R⁵为C₁～C₄的烷氧基或氨基酸；R³代表甲酰基、氰基、硝基、氨基或羟氨基；R⁴代表C₁～C₈直链或支链的烷基、C₂～C₈直链或支链的烯基或共轭或非共轭的多烯基、C₂～C₈直链或支链的炔基或C₂～C₈直链或支链的共轭或非共轭烯炔基。这类4‑芳基噻唑化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，可用于制备预防和治疗高尿酸血症和痛风等疾病的药物，在药学上有广泛的用途。

技术领域

本发明涉及4-芳基噻唑衍生物及其药物组合物。更特别地，本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制作用和促尿酸排泄作用的4-芳基噻唑衍生物及其药物组合物。

背景技术

痛风(Gout)是由于体内嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成过多，尿酸在体内沉积所致的疾病，是继糖尿病之后的第二大代谢疾病。体内的嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多导致体内的嘌呤含量过高，从而使得尿酸生成过剩，导致其在关节等处沉积，最终形成痛风。统计数据显示，随着人民生活水平的不断提高和生活节奏的加快，近年来痛风的发病率呈持续的上升趋势，这种疾病己被联合国列为21世纪二十大顽症之一。因此研究开发一系列具有良好的抗痛风作用的药物具有很重要的现实意义。

尿酸水平升高是痛风的生化基础，无症状性高尿酸血症，即血尿酸水平超标，但无痛风临床症状的病症，是痛风发生的前期状态，痛风必伴有高尿酸血症。由此可见，对于尿酸水平的控制是预防和治疗痛风的关键。

活性氧的生成已被确认是造成很多疾病的原因，例如缺血-再灌注病症、炎性疾病、糖尿病、癌症、动脉粥样硬化或神经疾病等。因此，抑制活性氧的生成可以有效的治疗和预防这些疾病。由于已发现黄嘌呤氧化酶与活性氧的生成有关，所以黄嘌呤氧化酶抑制剂能够抑制活性氧的生成。目前，在高尿酸血症的治疗中使用以别嘌呤醇所代表的尿酸生成抑制剂和以苯溴马隆所代表的尿酸排泄促进剂。然而，别嘌呤醇和苯溴马隆使用时常伴随有皮疹、肝损伤、骨髓抑制等副作用。此外，苯溴马隆由于其产生严重肝损害已经在一些国家撤市。

近年来，已经报道了一些非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，如非布司他(Teijin/TAP公司)，Y-700(Welfide公司)和托匹司他(Kotobuki公司)：

非布司他于2008年先后在欧盟、美国、日本和中国上市，用于已出现尿酸沉积(包括痛风石、痛风性关节炎)的慢性高尿酸血症的治疗。是一个新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，这为人们提供了一个黄嘌呤氧化酶抑制剂研究的方向。然而它仍表现了一些明显的副作用，如肝功能异常、腹泻、头痛、皮疹、恶心等。

因此，以黄嘌呤氧化还原酶(Xanthine Oxidoreductase，XO)为作用靶点的抑制剂具有很好的抗痛风应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供具有黄嘌呤氧化酶抑制作用和促尿酸排泄作用的新型噻唑衍生物，以及含有其作为活性成分的药物组合物。

下述通式(I)表示的4-芳基噻唑衍生物或其药学上可以接受的盐，

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