[发明专利]BK通道开放剂的新用途

说明书

本发明属于生物领域，尤其涉及BK通道开放剂的新用途。所述BK通道开放剂选自NS1619和BMS191011中的一种或者两者的组合。本发明经过对动物模型给与BK通道开放剂NS1619和BMS191011干预后的生化指标检测，离体细胞研究，蛋白印迹及数据分析等实验方法显示，所述BK通道开放剂NS1619和BMS191011具有抑制肾纤维化作用，包括抑制ECM积累的作用，抑制肾纤维化标志物产生的作用，抑制TGF/Smad信号通路的作用。本发明为抑制肾纤维化等药理作用的机制提供了理论基础，也为BK通道开放剂作为制备治疗慢性肾脏病的药物奠定了试验基础，具有重要的意义。

技术领域

本发明属于生物领域，尤其涉及BK通道开放剂的新用途。

背景技术

近年来慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)在国内外都呈逐年上升趋势，其中我国成年人群中慢性肾脏病的患病率为10.8％，主要病因包括慢性肾小球肾炎、高血压肾病、糖尿病肾病、肾间质疾病、肾小管性疾病、先天性获得性肾脏疾病以及不合理服用肾毒性药物等。慢性肾脏病(CKD)的进展不仅导致终末期肾衰竭(end-stage renaldisease,ESRD)，也是全因死亡的高危因素。各种原因引起的慢性肾脏病(CKD)发展到肾衰竭(ESRD)的共同通路是肾纤维化，包括肾小球纤维化、肾间质纤维化以及肾脏小血管的透明变性和硬化，是细胞外基质(ECM)在肾组织异常聚集的结果。肾纤维化病因和发病机制尚不清楚，目前在预防和治疗上均缺乏有效的方法。然而，在临床上尽管采用了昂贵的免疫抑制、血液透析等治疗方式，也不能真正阻止肾纤维化进程。因此，深入研究肾纤维化的病理机制，研究并发现药物靶标及安全有效的药物治疗方式，从而尽早采取防治措施，对于延缓和治疗肾纤维化具有重大意义。

大电导钙激活钾通道(BK通道)，又名MaxiK/KCa1.1通道，由KCNMA1基因编码并在大多数细胞和组织中广泛表达。BK通道的特点是不仅受到电压调控，对细胞内Ca²⁺变化也十分敏感(nM级)，通常与电压依赖性钙通道相偶联，对调节细胞内钙平衡和膜兴奋性起着重要作用。BK通道的激活、失活或变异与多种疾病的发生和发展有关，例如，作为血管平滑肌上的优势离子通道，BK通道的激活和表达增加能够平衡高血压是冠状动脉张力的上升，增加平滑肌细胞舒张功能适应。有关BK通道在兴奋性组织中的作用已有广泛研究，但其在非兴奋性组织如肾脏、骨骼、肿瘤细胞和免疫细胞中的研究近年来才引起关注，如，BK通道可调节脂肪细胞分化；在肿瘤发生及免疫过程中，BK通道能够抑制肿瘤细胞增殖，影响其迁移，表现出抗肿瘤的特性；在固有免疫中，阻断BK通道是微生物杀伤和消化过程受到抑制。

NS1619和BMS191011是都是BK通道的开放剂，目前尚未见有关BK通道开放剂抑制肾纤维化作用的报道。

发明内容

本发明公开了一种BK通道开放剂的新用途，为BK通道开放剂抑制肾纤维化等药理作用机制提供了理论基础，具体技术方案如下：

本发明一方面公开了BK通道开放剂在用于制备抑制肾纤维化产品中的应用。

肾脏纤维化，是一种病理生理改变，是肾脏的功能由健康到损伤，再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。

优选的，所述BK通道开放剂选自NS1619和BMS191011中的一种或者两者的组合。

应当理解，所述BK通道开放剂并不限于NS1619或BMS191011，在本发明的教导之下，本领域技术人员能够选择任何其他合适的BK通道开放剂，并且本发明的保护范围之内。

优选的，所述BK通道开放剂具有如下任意一项作用：

(1)抑制细胞外基质的积累；

(2)抑制肾纤维化标志物的产生；

(3)抑制TGF/Smad信号通路。