[发明专利]一种可供静脉注射的甲氨蝶呤纳米胶囊及其制备方法

说明书

本发明公开了一种可供静脉注射的甲氨蝶呤纳米胶囊及其制备方法，该方法通过反溶剂法来实现甲氨蝶呤和表面活性剂聚D,L‑丙交酯‑b‑PEG‑b‑聚D,L‑丙交酯三嵌段共聚物(PDLLA‑PEG‑PDLLA)在水相中自组装形成纳米胶囊。在搅拌下将甲氨蝶呤溶液加入到反溶剂中得到甲氨蝶呤纳米胶囊悬浮液，然后透析纯化，冷冻干燥得到甲氨蝶呤纳米胶囊粉体。本发明通过改变表面活性剂的用量能够得到平均粒径可控且粒度分布窄的纳米级甲氨蝶呤胶囊，平均粒径约为10～70nm，包封率及载药量分别为71.8％和5.1％。本方法为甲氨蝶呤纳米胶囊的制备提供了一种新的思路和选择，具有工艺设备简单、操作安全、节能等优点，甲氨蝶呤纳米胶囊延长了药物在体内的循环时间，从而有利于提高药物的生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制备领域，特别涉及一种可供静脉注射的甲氨蝶呤纳米胶囊的制备方法。

背景技术

甲氨蝶呤是一种叶酸还原酶抑制剂，可抑制DNA、RNA合成而抑制肿瘤细胞的生长与增殖。甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独应用或与其它化疗药物联合使用，主要适用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血病等。甲氨蝶呤在血浆中的半衰期非常短且流出率高，所以治疗过程中经常使用高剂量的甲氨蝶呤。高剂量的甲氨蝶呤在增强细胞毒作用的同时，也会引起明显的骨髓抑制、中枢神经系统损害、粘膜溃疡等副作用。

甲氨蝶呤的分子式为C₂₀H₂₂N₈O₅，其结构如下：

近年来，两亲性聚合物作为药物载体因为在交叉学科的广阔应用前景已经得到了广泛关注。它由亲水链段和疏水链段组成，在水溶液中可以自组装成由亲水外壳和疏水内核组成的纳米胶束，亲水外壳主要决定了它们在水中的溶解性，起到稳定纳米颗粒的作用，而疏水内核则能够包载疏水药物、基因、蛋白或荧光探针等。其中以聚乙二醇(PEG)为亲水链，以聚L-丙交酯(PLLA)、聚D，L-丙交酯(PDLLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)为疏水链的两亲性共聚物，因为它们出色的自组装能力、在水相中的稳定性、生物相容性、生物可降解性，而在水难溶性药物纳米胶囊的制备中被广泛研究和应用。以上聚合物均通过美国食品和药物管理局(FDA)认证,被正式作为药用辅料收录进美国药典，另外，纳曲酮长效注射剂vivitrol、善思达(Invega Sustenna)、注射用艾塞那肽微球(Bydureon)等以此类聚合物为辅料的药品也通过FDA认证并上市。

发明内容

在以上现有技术的基础上，本发明提供了一种可供静脉注射的甲氨蝶呤纳米胶囊的制备方法，该方法具有工艺简单、操作安全、节能等优点。

具体地说，本发明提供一种可供静脉注射的甲氨蝶呤纳米胶囊的制备方法，包括

S1提供包含甲氨蝶呤的溶液及合适的反溶剂；

S2提供甲氨蝶呤的表面活性剂PDLLA-PEG-PDLLA；

S3将一定量S2所述的PDLLA-PEG-PDLLA溶于磷酸盐缓冲溶液，作为反溶剂；

S4将S1所述包含甲氨蝶呤的溶液加入到(3)所述的反溶剂中，通过反溶剂法甲氨蝶呤和表面活性剂PDLLA-PEG-PDLLA在水相中自组装形成甲氨蝶呤纳米胶囊；

S5收集步骤S4中的甲氨蝶呤纳米胶囊悬浮液，透析、冷冻干燥得到甲氨蝶呤纳米胶囊粉体。

所述的甲氨蝶呤的溶液为甲氨蝶呤在二甲基亚砜中的溶液，其浓度为100mg/mL。

所述的磷酸缓冲盐溶液为150mM，pH＝7.4。

所述的反溶剂中PDLLA-PEG-PDLLA的浓度为0mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、50mg/mL，优选10mg/mL。