[发明专利]肿瘤靶向的诊疗联用单分子先导化合物的制备方法和应用

说明书

肿瘤靶向的诊疗联用单分子先导化合物的制备方法和应用，该先导化合物由萜咕母核、芳香氮芥及N,N‑二乙基叔氮构成，所述结构如式(I)所示，在同一分子结构中集线粒体靶向、荧光成像诊断、光动力治疗与化疗于一体。本发明中的先导化合物结构简单、分子量小，具有确定的化学结构，易于制备、纯化和进一步修饰，且对小鼠毒性低等显著特点满足临床用药的基本要求。通过体外内实验证明，借助近红外荧光成像可发现先导化合物结构中的叔胺正电性和线粒体负电性作用可以显著靶向于肿瘤细胞和肿瘤组织，并能在近红外光辐射下产生光动力治疗作用，其与先导化合物结构中的氮芥可产生化学治疗协同治疗，可以显著抑制肿瘤的生长。

技术领域

本发明涉及一种肿瘤靶向的诊疗联用单分子先导化合物的制备方法和应用，属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，当前尚无满意的防治措施。虽然临床对肿瘤诊治技术的不断增加，手段也在不断更新，而肿瘤的治疗却日渐成为“持久战”，为肿瘤患者带来经济上的极大负担和思想包袱。因而，作为临床肿瘤治疗中发展最快和最为重要的药物化疗，如何从分子设计层面出发，研发高效、安全和经济适用的具有靶向性准确肿瘤诊断、分级、预后评价及治疗于一体的诊治联用的肿瘤化疗药物，对于改善肿瘤治疗效果，减轻患者经济负担、提高患者生存质量具有十分重要意义，是未来肿瘤个性化治疗策略的巨大挑战和发展方向，蕴藏着巨大的应用研究价值。

能在组织、细胞乃至细胞器富集的可视化诊断精确靶向治疗先导化合物是当前生物医药的重大新药创制方向。因此探寻具有靶向富集药物于肿瘤组织，并能可视化诊断与双治疗功能偶联先导化合物的开发具有重要意义。

线粒体是双层膜包被的细胞器，其较大的跨膜电位和线粒体蛋白的进入机制是其被用来靶向输送药物的两个基本特性。线粒体靶向属于细胞器水平的靶向，与正常细胞相比，肿瘤细胞线粒体膜电位要高出60mv，且还有更高水平的活性氧自由基水平。离域亲脂阳离子如三苯基膦和地喹氯铵基团等可在线粒体膜电位的驱动下,选择性靶向至线粒体并杀死癌细胞,其作为线粒体靶向载体得到了广泛的应用(刘爱赟,侯晓双,丁娅.基于线粒体靶向机制的抗肿瘤制剂的研究进展[J].药学学报,2017,52(6):879-887)。研究者们还发现，一些含叔氮盐的基团也被作为线粒体靶向剂(Rui Guo,Junling Yin,Yanyan Ma,et al.Anovel mitochondria-targeted rhodamine analogue for detection of viscositychanges in living cells,zebra fishes and living mice[J].J.Mater.Chem.B,2018,6,2894-2900.)。此外，一些物质如光敏剂在特定波长的激光照射下，激发态的光敏剂把能量传递给组织周围的氧生成活性氧(ROS)。借助线粒体膜电位靶向至线粒体后,在近红外光转化的紫外光照射下,产生大量ROS,最终促进桥连线粒体内、外膜的非特异性通道持续性开放，开启线粒体途径的凋亡，有效抑制肿瘤的生长。

光学分子成像具有低能量、无辐射、对信号检测灵敏度高、实时监测标记的活体生物体内的细胞活动和基因行为成为分子成像中研究热点，尤其是近红外荧光(near-infrared fluorescent，NIRF)成像能动态标记特定组织及病理状态下特殊物质在细胞内的时空分布，实现在活细胞、组织中“靶向性”示踪，使其在肿瘤早期诊断、术中导航、预后分析和监测复发诊断方面显示出其他技术手段不可替代的优势。与可见光相比，近红外荧光可穿透更深层的组织，据报道最大可穿透12cm的乳腺或肺组织，6cm的肌肉组织，5cm的成人脑组织。因此，基于近红外荧光成像具有好的组织穿透性而成为分子影像肿瘤诊断的研究热点。