[发明专利]碘同位素标记苄苯醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途

说明书

本发明公开了一类碘放射性同位素标记苄苯醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苄苯醚类衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这放射性化合物的组合物，和该类放射性化合物在人或动物体内作为PD‑L1示踪剂，诊断、治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

技术领域

本发明公开了一类碘放射性同位素标记苄苯醚衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苄苯醚类衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这放射性化合物的组合物，和该类放射性化合物在人或动物体内作为PD-L1示踪剂，诊断、治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

背景技术

随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)配体(PD-1 ligand，PD-L1)便是负性免疫调节信号，抑制了肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫活性，介导了免疫逃逸。

肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力，是通过在其表面产生的PD-L1蛋白结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白，使得前两种蛋白不能发生结合，阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

基于PD-1/PD-L1的免疫疗法是当前备受瞩目的新一代免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路诱导凋亡，具有治疗多种类型肿瘤潜力。最近，一系列令人惊喜的研究结果证实PD-l/PD-Ll抑制性抗体对多种肿瘤具有强大的抗瘤活性，格外引人注目。目前，2个PD-1单抗药物(Nivolumab和Pembrolizumab)、3个PD-L1单抗药物(Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab)相继获得上市批准[3]，在淋巴瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤中显示了卓越和相对持久的疗效，延长患者总生存期，改善生活质量，甚至个别患者能够达到治愈[4]，虽然免疫疗法被认为是对抗癌症的突破性疗法，并且以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂已成为癌症免疫疗法的“明星药物”。但是，PD-1/PD-L1抗体也存在诸多不足,主要是应答率低，如：PD-1/PD-L1抑制剂目前的总体应答率只有20-30％[5]。还有70-80％患者不能获益，导致钱财、人力和时间的浪费。如何准确筛选出有效的肿瘤患者，如何准确有效地实现对肿瘤的早期诊断，并有效地对其进行个性化治疗，同时又能够使诊断和治疗副作用降到最低，是人们希望的医学诊断治疗方法，也就是精准诊疗，做到精准医疗是目前临床研究的重要课题。而诊断与治疗功能一体化的新型分子诊疗剂是实现精准诊疗这一目标最有效的解决途径之一。