[发明专利]抑制Crif1与PKA相互作用的化合物的应用

说明书

本发明公开了一种抑制Crif1与PKA相互作用的化合物的应用，涉及分子生物技术领域，具体而言，本发明提供了一种化合物在制备抑制Crif1蛋白与PKA结合的抑制剂中的应用，该化合物能够结合Crif1蛋白，以有效防止或减少Crif1对PKA活性的增强，从而降低PKA的信号传递。

技术领域

本发明涉及分子生物技术领域，具体而言，涉及一种抑制Crif1与PKA相互作用的化合物的应用。

背景技术

机体在受到中剂量的照射后会产生严重的骨髓抑制，造血功能受损。造血微环境结构和功能异常致造血抑制是骨髓型急性放射病的主要病理机制。而骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)成骨、成脂定向分化失衡是其造血支持功能缺失的关键环节。研究表明放射可致其成骨(减弱)、成脂(增强)定向分化失衡，脂肪细胞对造血具有抑制作用，氨磷汀(WR-2721)是唯一通过美国食品药品管理局核准上市用于放射治疗的辐射防护剂。

放射损伤后，骨形成显著减弱而骨吸收增强进而导致严重的骨质疏松。此外，脂肪细胞也是骨髓腔内破骨细胞分化关键因子RANKL的主要来源。成骨分化减少而破骨分化增强是放射致骨质疏松的主要病理机制。骨质疏松是一种全身性骨代谢疾病，其主要特征是骨形成减少而骨吸收增强，骨组织微结构被破坏以致骨折风险增加。目前治疗该类疾病的药物主要分为三类：骨吸收抑制剂是当前的主要药物，如双膦酸盐类药物，主要通过抑制骨的重吸收来提高骨密度；骨形成促进剂可以直接刺激骨形成，并且有重建骨组织的效应，其中特立帕肽(TeriParatide)属于PTH类似物，是目前唯一批准上市的一类骨形成促进剂；骨矿化物是防治骨质疏松的基础药物，如钙和维生素D。然而，随着科学研究的不断深入，靶向治疗成为未来药物的发展趋势。

RANKL由于其在破骨细胞形成中的关键作用而成为骨质疏松疾病治疗的主要靶点。其中迪诺塞麦(Denosumab)是RANKL的完全人源化单克隆抗体，对RANKL具有高度的特异性及亲和力，其可抑制RANKL与RANK的结合，减少破骨细胞的形成，进而降低骨吸收，增加骨量。

目前，氨磷汀最理想的细胞防护剂量为400mg/kg，但在此剂量下，通常会产生明显的不良反应。而迪诺塞麦主要适用于较高骨折风险的绝经后骨质疏松症。但是迪诺塞麦存在某些不良反应，其主要不良反应包括：低钙血症、严重感染、皮疹、皮肤瘙痒、肌肉或骨痛、下颌骨坏死、非典型性股骨骨折等，且此药国内暂未上市。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物在制备抑制Crif1蛋白与PKA结合的抑制剂中的应用，该化合物能够结合Crif1蛋白，有效防止或减少Crif1对PKA活性的增强，降低PKA的信号传递。

本发明的另一目的在于提供一种化合物在制备促进骨髓损伤修复药物中的应用，通过调控PKA信号通路，以降低RANKL的表达，从而减少破骨细胞的形成，促进骨髓损伤修复。

本发明是这样实现的：

本发明提供了一种化合物在制备抑制Crif1蛋白与PKA(激酶A)结合的抑制剂中的应用，该化合物为噻唑胺类化合物或烷二胺类化合物。

具体地，上述噻唑胺类化合物包括：如式1所示的第一化合物，式2所示的第二化合物。

式1：

式2：

烷二胺类化合物包括有如式3所示的第三化合物，如式4所示的第四化合物以及如式5所示的第五化合物。

式3：

式4：

式5：