[发明专利]一种具有抗癌活性的白杨素异亮氨酸衍生物

权利要求书

1.一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

式I。

2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或水杨酸盐。

3.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：

。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤一：向白杨素（1）的丙酮溶液中加入无水碳酸钾，60℃下搅拌30 min，滴加7-溴庚酸乙酯（2）以及催化剂碘化钾，在60℃条件下继续搅拌回流，TLC检测反应完成后，经后处理得到化合物3；

步骤二：将化合物3，氢氧化钾和甲醇依次加入到反应瓶中，60℃搅拌回流，TLC检测反应结束后，反应液过滤，调节滤液pH在2-3，置于冰水中1-3小时，待完全析晶后抽滤，滤饼分别用3.8 % 盐酸溶液、饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗涤三次，真空干燥，得到化合物4；

步骤三：在冰浴条件下将化合物4，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCl），1-羟基苯并三唑（HOBt）以及溶剂DMF加入到三颈烧瓶中，搅拌1-1.5 h，加入异亮氨酸甲酯盐酸盐的DMF溶液，滴加含缚酸剂N,N’-二异丙基乙胺（DIPEA）、4-二甲氨基吡咯（DMAP）的DMF溶液，冰浴下反应30 min后逐渐升至室温反应，TLC检测反应结束后，将反应液投入到装有冰水的烧杯中，将烧杯放入冰水中静置，抽滤，滤饼分别用饱和氯化钠溶液、蒸馏水各洗涤三次，用硅胶色谱柱分离纯化，得到化合物5；

步骤四：将化合物5、无水乙醇依次加入到反应瓶中，加入氢氧化钾水溶液调节反应液的pH至10-11，室温下搅拌反应，TLC检测原料水解完全，将反应液抽滤，滤液用硫酸调节pH至2-3，随着酸的加入逐渐析出淡黄色固体，放入冰水中静置，抽滤，水洗，真空干燥得到化合物I。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：

步骤一中白杨素与7-溴庚酸乙酯的摩尔比为：（0.5-2）:（1-2），优选为1: 1-1.2；

步骤三中化合物4与异亮氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为：（1-1.5）:（1-2），优选为1: 1-1.5；

步骤四中氢氧化钾水溶液为0.1 mol·L^-1的水溶液，硫酸为0.5 mol·L^-1的硫酸溶液。

6.一种药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项所述式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。

7.权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。

8.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症为肺癌和宫颈癌。

9.如权利要求7所述的用途，所述癌症为人肺癌细胞A549导致的癌症和人宫颈癌细胞Hela导致的癌症。