[发明专利]一种具有抗癌活性的白杨素异亮氨酸衍生物

说明书

本发明公开了一种具有对肺癌细胞A549和宫颈癌细胞Hela具有抑制活性的白杨素异亮氨酸衍生物，其能够特异性地阻断肺癌细胞和宫颈癌细胞分裂从而使肺癌细胞和宫颈癌细胞死亡，在杀死肺癌细胞和宫颈癌细胞的同时，对人体正常细胞无灭杀活性，可以有效避免因对人体正常细胞的灭杀带来的副作用。因而可以用做抗肺癌和宫颈癌药物的活性成分，具有良好的开发应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种具有抗癌活性的白杨素异亮氨酸衍生物、其制备方法及其用途。

背景技术

癌症发病率高，死亡率高，是严重威胁人类健康的疾病之一，据世界卫生组织统计，2012年全世界新增癌症患者超过1400万，因癌症死亡人数超过820万。化疗是目前治疗癌症最有效的方法之一。传统的化疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而使细胞死亡，它们在杀死癌细胞的同时，也破坏了人体正常细胞的生长，带来许多毒副作用。近年来，随着全球生命科学领域的发展，癌症发生侵润和转移的过程正在逐步被阐明。如今愈多抗肿瘤药物，研发趋势转向以肿瘤细胞分化增殖相关的分子及信号通路中的某些环节为作用靶点，使肿瘤细胞发生特异性死亡，而不波及肿瘤细胞周围的正常细胞。

EGFR酪氨酸激酶是一种重要的跨膜受体，对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用，并在多种癌细胞中过度表达。目前，通过对表皮生长因子结构的分析，选择特定部位作为靶点，干扰其信号传导，已经成为开发抗癌和抗肿瘤药物的新思路(BehavBrain Funct, 2007, 3(1):31.)。

黄酮类化合物是从低毒或无毒的植物中提取，且具有多种生物活性。根据文献报道，黄酮类化合物通过介导细胞凋亡通路中的相关活性分子或蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡（Med Res Rev, 2010, 23(4):519-534）。同时也有研究表明，黄酮类化合物具有二苯基色原酮结构，属于天然EGFR抑制剂（Eur J Med Chem, 2009, 44(5):1982-1988）。同时其结合EGFR模式与ATP类似，能够和EGFR蛋白主链活性位点以氢键的形式相结合(J Med Chem,1999, 42(6):1018-1026)。白杨素（5,7-二羟基黄酮）是一种在自然界广泛存在的黄酮化合物，具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗炎等广泛的生物活性。最近的研究表明其还可以预防顺铂引起的器官毒性和改善间歇性缺氧引起的认知缺陷和脑损伤。然而，由于其水溶性较差，肠道吸收邵，在体内容易代谢失活。为了提高其药理活性，对其进行结构修饰与改造，对于获得高效低毒的新型候选药物具有重要意义。已有文献报道合成具有优异的EGFR抑制活性的白杨素衍生物。

氨基酸是构成蛋白质的基本单元，作为人体内的重要的活性分子，参与多种生命活动。由于其自身具有一定的生物活性、低毒性及较好的生物相容性等特点被视为制备前体药物的理想载体。已有研究结果证明，一些氨基酸自身具备一定的生物活性，如精氨酸、谷酰胺酸、亮氨酸、色氨酸、苏氨酸在分子水平参与并调控基因的表达、蛋白质的合成及信号通路的传导( Amino Acids, 2015, 47(10):2037-2063.)。且与正常细胞相比，肿瘤细胞的的代谢活动更加旺盛和频繁，对氨基酸是的需求量也更大。有研究表明，L-型氨基酸转运蛋白家族(LAT1、LAT2、LAT3、LAT4)，在细胞营养物质供给上起到重要作用，主要负责一些大分子中性氨基酸如支链氨基酸和芳香族氨基酸包括一些必须氨基酸的跨膜转运。其中LAT1在肿瘤的发展和扩散过程中扮演着重要的角色，它除了为肿瘤细胞的增殖提供了源源不断养料和能量外，还对肿瘤细胞特有的一些代谢通路起到了一定的调节作用。