[发明专利]制备光活依格鲁特的方法

权利要求书

1.一种利用成盐的方法从式Ⅰ所示包含四个异构体的混合物中分离得到一对外消旋体II，其中包含(R,R)构型的药用化合物式III所示的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法，接下来找到合适的拆分试剂采用传统的拆分方法将II拆分，得到光学纯度的产物III,其步骤包括两部分：

1)成盐的方法：从式Ⅰ所示包含四个异构体的混合物中通过成盐再游离的方式分离出消旋体式Ⅱ所示(RR,SS)N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；

2)拆分方法进行拆分得到光学纯度的式III所示的N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺物质；

该拆分方法包括如下步骤：

a)式Ⅱ所示对映体混合物与手性拆分试剂在合适的溶剂中反应；

b)从a)中得到的反应混合物中分离出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺与所述拆分剂形成的结晶盐；

c)任选地将b)中得到的盐在合适的溶剂中重结晶或浆化；

d)从b或c中得到的盐中释放出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺；

其中a)所述的拆分试剂为(-)-4-羟基二萘并[2,1-D:1′,2′-F][1,3,2]二磷杂庚英-4-氧化物和D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸，

其中步骤a)中合适的溶剂为丙酮或乙醇；

其中步骤c)的重结晶或浆化步骤所述的合适溶剂为丙酮、甲醇或二甲基亚砜/丙酮混合物；

步骤1)中成盐所选择的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤a)中式Ⅱ所示的对映体混合物在加入拆分剂之前或之后，均加入N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺与所述拆分剂形成的盐的晶种。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中步骤c)的重结晶或浆化步骤所述的合适溶剂是丙酮或甲醇。

4.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，其中拆分剂的用量，按照a)中式Ⅱ所示对映体混合物内存在的N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的立体异构形式之和计算，为0.5至1.5当量。

5.根据权利要求1的方法，其中步骤d)所述的盐释放出N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺是通过该盐与合适的碱在合适的溶剂中反应实现的，其中的合适的溶剂是与水或盐水溶液不混溶的有机溶剂，其中合适的碱是碳酸盐或磷酸盐。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述的合适的溶剂是甲苯或二氯甲烷；

7.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述的合适的碱选自K₂CO₃,KHCO₃,NaCO₃,NaHCO₃或Na₃PO₄。