[发明专利]制备光活依格鲁特的方法

说明书

本发明涉及利用成盐及拆分的方法从式(I)所示N‑[2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺四个立体异构体中拆分得到具有单一光学活性的如式(III)所示的N‑[(1R,2R)‑2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法,再通过酒石酸衍生物或者4‑羟基二萘并[2,1‑D:1′,2′‑F][1,3,2]二磷杂庚英‑4‑氧化物及其衍生物，特别是D‑(+)‑二对甲基苯甲酰酒石酸以及(‑)‑4‑羟基二萘并[2,1‑D:1′,2′‑F][1,3,2]二磷杂庚英‑4‑氧化物，作为拆分剂，通过旋光拆分，从对映体(RR,SS)N‑[2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺中分离得到N‑[(1R,2R)‑2‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烷基‑6‑基)‑2‑羟基‑1‑(1‑吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺的方法。

技术领域：本发明涉及有机化合物的合成领域,涉及其原料药和中间体制备技术领域。具体而言，本发明涉及一种戈谢病药物依格鲁特(Eliglustat)的制备方法

背景技术：戈谢病是一种常染色体隐性遗传性疾病，分为神经性的(Ⅰ型)和非神经性的(Ⅱ型和Ⅲ型)两大类，戈谢病的发生是由于编码葡糖脑苷脂酶的基因发生突变而导致该酶活性降低，使得葡萄糖脑苷脂不能正常降解，而在肝、脾、骨骼、和神经系统的单核巨噬细胞内蓄积，导致细胞失去原有的功能，从而引发相关组织的病变。2008年8月19日赛诺菲公司旗下健赞公司研发的依格鲁特(eliglustat tartrate,商品名：Cerdelga)经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于Ⅰ型戈谢病成人患者的一线口服药物。2008年9月17日FDA授予其孤儿药地位。

依格鲁特的化学名为：N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺，其结构式为：

本文中所述依格鲁特等同于N-[(1R,2R)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷基甲基)乙基)]辛酰胺

目前，关于依格鲁特合成路线已有研究报道，以下将对现有路线进行简要介绍

路线一：国际专利WO003008399报道了一种如下的合成路线：

以中间体A和中间体B进行酰胺化反应后制的目标产物

中间体A有两个手性中心，该中间体是制备依格鲁特的关键步骤，该专利对该中间体进行了详细的描述如下式所示：

该专利还介绍了通过N-羟基丁二酰亚胺制备中间体B的方法，通过中间体B使得依格鲁特制备过程中最后一步酰胺化反应条件更加温和。

该路线在起始物料的选择，手性中心的构建方法以及立体反应的选择性上都有所创新，并能顺利制得目标产物，但是，制备中间体E2有难度，同时制备中间体E3更为不易，需要极为严格的条件控制，其次还原过程使用LiAlH₄作为还原剂，工业生产难度大，总体来说收率低且难以实现产业化。

路线二：2002年Husain在四面体快讯上发表了一篇文献报道了依格鲁特的另一种合成方法，以加纳醛为起始物料，反应步骤如下式所示：

该路线中格式试剂与醛进行反应的时候，加纳醛自身的手性对格式试剂进攻的方向进行了一定的选择性，诱导出α位的手性，再通过自身手性中心的释放，进而合成依格鲁特两个关键手性中心。从路线设计角度分析，巧妙的利用了加纳醛自身的手性在与格式试剂反应的诱导作用，从而完成手性中心的构建，具有一定的创新性，但是因为工艺过程中要用到格式试剂，工业化应用受限。