[发明专利]青蒿素在制备治疗PI3K/AKT/mTOR激活的人肝癌Huh7细胞的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种青蒿素在制备治疗PI3K/AKT/mTOR激活的人肝癌Huh7细胞的药物中的应用，其青蒿素是从复合花序植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯的一种无色针状晶体。在本发明中，首次发现青蒿素对人肝癌Huh7细胞具有增殖抑制作用，并呈现良好的时间和浓度依赖性，青蒿素能够通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路的P‑AKT、P‑S6的表达，进而诱导人肝癌Huh7细胞的凋亡；因此，青蒿素可作为诱导人肝癌Huh7细胞凋亡候选药物进行研究和开发。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及青蒿素在制备治疗PI3K/AKT/mTOR激活的人肝癌Huh7细胞的药物中的应用。

背景技术

肝癌，其症状包括肋骨下方右侧肿块或疼痛，腹部肿胀，皮肤发黄，体重减轻，也称为肝癌，起始于肝脏。原发性肝癌是全球第六大常见癌症类型(占所有癌症的6％)，每年全世界有超过50万人死于此类癌症。

根据世界卫生组织国际癌症研究中(WHO/IARC)2008年全球癌症报告(GLOBOCAN2008)结果显示，全世界肝癌平均发病世标率为10.8/10万，男性16.0/10万，女性6.0/10万。发达国家发病世标率为5.2/10万，男性8.2/10万，女性2.7/10万。发展中国家发病世标率为13.1/10万，男性18.9/10万，女性7.6/10万。亚洲平均发病世标率为14.8/10万，男性21.6/10万，女性8.2/10万。中国发病世标率为18.4/10万，男性27.9/10万，女性9.2/10万。2003～2010年中国癌症发病分析结果显示肝癌居全部恶性肿瘤第4位，中标率14.54/10万，居男性全部恶性肿瘤第3位，中标率22.40/10万，居女性全部恶性肿瘤第5位，中标率6.82/10万。

肝癌的发病与饮食和生活习惯息息相关，大量流行病学调查表明，长期大量饮酒会诱发肝癌。国内近10年研究饮酒与原发性肝癌关系的文献进行Meta分析，显示饮酒与原发性肝癌呈中等关联。长期吸烟、进食霉变食物、含亚硝胺是食物、微量元素硒缺乏也是促发肝癌的重要因素。尽管为改善肝癌的诊断和治疗策略做了大量努力，但在过去十年中，肝癌患者的平均存活率仅略有改善，故新治疗方式的发现至关重要。因此，迫切需要鉴定一种新的肝癌治疗靶点并探索可能的相关分子机制。

原发性肝癌多为正虚邪实之证，临床多表现为肝区疼痛、神疲乏力、纳呆食少和进行性肝肿大等。肝癌的发病与人体抗癌力强弱、致病邪气的性质密切相关。“多因交合、癌毒内生”是肝癌发展的关键因素,病机多以虚为本,因癌致虚,虚实夹杂。其治疗主张攻毒抗癌，以扶正与祛邪为主，在临床上应根据病情做到辨病与辨证相结合，注重在辨病基础上的辨证治疗，形成辨证论治的中医思维。“痰、瘀、毒、虚”互结是恶性肿瘤的常见病机，其中肝癌以“肝郁脾虚、瘀毒互结”为主，常兼夹湿热、水湿、肝肾阴虚等证，当以“健脾理气、化瘀软坚、清热解毒”为基本治法，配合清热利湿、清肝利胆、利水化湿、滋补肝肾等法。因此，中药治疗对原发性肝癌和预后转移具有重要的临床意义。

青蒿素是上世纪七十年代从菊科植物黄花蒿中提取的一种含有过氧桥基团的倍半萜内酯类药物，是一种无色针状晶体，化学名称为(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃〔4,3-j〕-1,2-苯并二塞平-10(3H)-酮。分子式为C₁₅H₂₂O₅，属倍半萜内酯，具有过氧键和6-内酯环，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三噁结构单元，这在自然界中十分罕见，分子中包括有7个手性中心，它的生源关系属于amorphane类型，其特征是A，B环顺联，异丙基与桥头氢呈反式关系。制备熔点为156-157℃，[a]_D17＝+66.3°(C＝1.64氯仿)。青蒿素在丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷中易溶，在甲醇、乙醇、稀乙醇、乙醚及石油醚中溶解，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。