[发明专利]Irbinitinib及中间体的制备方法

权利要求书

1.合成Irbinitinib的中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法，其特征在于，步骤包括：

a.含碱的有机溶剂中，2-甲基-4-硝基苯酚与4-氯-2-氨基吡啶反应制备得到4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺；

b.有机溶剂中，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应后，再加入盐酸羟胺反应得到N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒；

c.冰浴环境下，有机溶剂中，三氟乙酸酐作用下，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒环化得到7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；

d.氢气氛围，催化剂作用下，7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶于有机溶剂中还原得到4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a反应条件为，2-甲基-4-硝基苯酚与4-氯-2-氨基吡啶于100℃～160℃反应18～24小时，2-甲基-4-硝基苯酚的浓度为0.5～1.5mol/L，2-甲基-4-硝基苯酚、4-氯-2-氨基吡啶与碱的摩尔比1：0.5～1.5：1～3.5，有机溶剂为乙腈、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺，碱为碳酸钾、二异丙基乙胺或者氢氧化钠；

步骤b，反应条件为，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛于50℃～120℃反应1～5小时，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺的浓度为0.5～1mol/L，4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛：盐酸羟胺的摩尔比为1：1～2：1～2，有机溶剂为乙醇、异丙醇或正丙醇；

步骤c，反应条件为，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒环化反应2～6小时，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒的浓度为0.2～0.5mol/L，N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒与三氟乙酸酐的摩尔比为1：1～1.5，有机溶剂为四氢呋喃或甲苯；

步骤d，反应条件为，7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶于室温～60℃催化还原8～20小时，7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的浓度为0.1～0.5mol/L，有机溶剂为四氢呋喃或甲苯，催化剂为Pd-C、氯化亚锡或雷尼镍。

3.Irbinitinib的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺与(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒于醋酸中反应得到N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺；

(2)氢气氛围，催化剂作用下，N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺于有机溶剂中还原得到N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺；

(3)含碱的有机溶剂中，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺与4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐反应得Irbinitinib。