[发明专利]Irbinitinib及中间体的制备方法

说明书

本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及治疗乳腺癌药物Irbinitinib的制备方法及中间体，包括步骤：2‑甲基‑4‑硝基苯酚(式8)与4‑氯‑2‑硝基吡啶(式9)经取代、环合、加氢还原生成式14化合物，式14化合物与式2化合物经环合、加氢还原生成式16化合物，2‑氨基‑2‑甲基‑1‑丙醇与二(1H‑咪唑‑1‑基)甲硫酮经环合、取代生成式19化合物，式16化合物与式19化合物反应得到式20的Irbinitinib。本发明方法原料易得，反应条件温和，操作简便，环境友好，成本低且收率高，具有良好的工业化生产前景。

技术领域

本发明属于有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及Irbinitinib与合成Irbinitinib的中间体及制备方法。

背景技术

Irbinitinib(ARRY-380，ONT-380)是高效的选择性的HER2抑制剂，IC50值为8nM，由Array BioPharma,Cascadian Therapeutics公司研发，目前处于II期临床研究，用于治疗脑转移乳腺癌。其化学结构如式I所示：

目前Irbinitinib的制备方法主要如WO2013142875、WO2013056108、WO2007059257中记载，由(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒、2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮经取代、环化等反应制备Irbinitinib，合成如路线I所示。

该方法使用价格昂贵的试剂，如二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮作原料合成化合物6的收率约为34％，故成本很高。(E)-N'-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒、2-氨基-2-甲基-1-丙醇与二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮经取代、环化等反应得到Irbinitinib的总收率约为30％，一定程度上制约了Irbinitinib工业化生产。

因此，针对现有技术存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。

发明内容

本发明针对现有技术的缺陷，提供Irbinitinib的新制备方法，该方法原料易得，工艺简洁，操作方便，收率高，成本低，易于工业化生产。

本发明还提供制备Irbinitinib的中间体及中间体的制备方法。

本发明Irbinitinib的制备如路线Ⅱ所示：

合成Irbinitinib的新中间体，为式14的化合物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。

式14的化合物4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备方法如路线Ⅱ所示，步骤包括：

a.含碱的有机溶剂中，式8的化合物2-甲基-4-硝基苯酚与式9的化合物4-氯-2-氨基吡啶反应制备得到式10的化合物4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺；

b.有机溶剂中，式10的化合物4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应后，再加入盐酸羟胺反应得到式12的化合物N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒；

c.冰浴环境下，有机溶剂中，三氟乙酸酐作用下，式12的化合物N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲脒环化得到式13的化合物7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；