[发明专利]一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用。首先以4‑（3,6,9‑三氧杂‑1‑癸氧基）苯甲醛、2,4‑二甲基吡咯等为原料制备三乙二醇单甲醚取代的氟硼二吡咯母核；然后在其2,6位引入两个重原子碘，增加其三线态和单线态氧量子产率；再将所得化合物进一步与哌嗪取代的醛进行缩合反应，将其共轭体系扩大，使其吸收移动至红光区；最后将其与碘甲烷作用，获得水溶性阳离子型氟硼二吡咯光敏剂。该化合物合成方法比较简单，原料易得，成本低，副反应少，产率较高，易提纯，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于抗癌药物设计、合成领域，具体涉及一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用。

背景技术

肿瘤是目前世界上死亡率最高的疾病之一。光动力治疗（Photodynamic Therapy，简称PDT）是一种正处在发展中的治疗肿瘤与非肿瘤疾病的新技术，与化疗、放疗等手段相比，光动力治疗具有无耐药性、选择性高、对正常组织损伤小等优点，并且可以和其他成熟的治疗方法相结合使用。光敏剂是影响光动力治疗效果的关键因素，其可以选择性富集在肿瘤组织中，降低对周围正常组织的损伤，产生理想的生物学效应。目前临床上主要使用血卟啉、叶绿素类等传统光敏剂，这类光敏剂组成成分不确定，最大吸收波长在短波长附近，组织穿透能力较弱，光动力治疗时容易造成皮肤光毒性，不是理想的光敏剂。

氟硼二吡咯类衍生物因具有良好的光热稳定性、高的摩尔消光系数、高的单线态氧量子产率、结构易于修饰等优异性能，是具有潜在应用价值的第二代抗癌光敏剂。但是大多数已经报道的氟硼二吡咯光敏剂只能溶于有机溶剂，而生物体系的研究主要是在水溶液的环境下进行，所以氟硼二吡咯光敏剂的疏水性极大地限制了其在实际中的应用。研究表明，光敏剂的亲水性与否将会直接影响光敏剂在生物体内的给药方式及其在细胞内的生理分布。许多光敏剂由于其水溶性太差，导致药物进入到生物体内后被蛋白所吸附而无法经血液输送至肿瘤组织，因而无法起到杀死肿瘤的作用。大量研究表明，带有正电荷取代基的光敏剂往往倾向于在细胞的线粒体中聚集，而线粒体是细胞的能量中枢，经光照后很快引起细胞的凋亡。基于此，本发明尝试制备季铵盐取代的氟硼二吡咯阳离子型光敏剂，期望得到具有良好水溶性的光敏剂，并研究其对肿瘤细胞的光动力杀伤效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用。首先以4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛、2,4-二甲基吡咯等为原料制备三乙二醇单甲醚取代的氟硼二吡咯母核；然后在其2,6位引入两个重原子碘，增加其三线态和单线态氧量子产率；再将所得化合物进一步与哌嗪取代的醛进行缩合反应，将其共轭体系扩大，使其吸收移动至红光区；最后将其与碘甲烷作用，获得水溶性阳离子型氟硼二吡咯光敏剂。分别以人肝癌细胞HepG2和人宫颈癌细胞 HeLa为受试细胞株，展开了其体外抗癌活性研究，筛选出适合于分子光动力治疗的前药。本发明合成的化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种水溶性阳离子型光敏剂，所述的光敏剂为氟硼二吡咯季铵盐，化学结构式为：，R为。

所述水溶性抗癌光敏剂的制备方法是以4-（3,6,9-三氧杂-1-癸氧基）苯甲醛（）（该化合物的合成参考文献：Journal of Organic Chemistry，2005，70，7065-7079）、2,4-二甲基吡咯、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）、三乙胺（Et₃N）和三氟化硼乙醚（BF₃·Et₂O）为起始原料，合成化合物X（）；

然后以X、I₂和HIO₃为起始原料，合成碘代氟硼二吡咯衍生物Y（）；再以Y、（该化合物的合成参考文献：Journal of Medicinal Chemistry，2014，57，5579-5601）、哌啶和冰乙酸为起始原料，合成化合物Z（）；最后以化合物Z和碘甲烷为起始原料，合成所述季铵盐取代的氟硼二吡咯衍生物Ⅰ。其具体步骤为：