[发明专利]乐伐替尼-3,5-二羟基苯甲酸共晶及其应用

说明书

本发明公开了乐伐替尼‑3,5‑二羟基苯甲酸共晶及其应用。该共晶由式(I)所示化合物与式(II)所示化合物组成，所述晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.4°±0.2°，8.0°±0.2°，10.3°±0.2°，11.6°±0.2°，12.4°±0.2°，16.0°±0.2°，16.5°±0.2°，19.4°±0.2°，21.7°±0.2°，23.2°±0.2°，25.1°±0.2°，25.7°±0.2°。该共晶可用于抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体，血小板来源的生长因子受体以及原癌基因，该共晶可用于预防和/或治疗甲状腺癌或肝癌。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及乐伐替尼-3,5-二羟基苯甲酸共晶及其应用。

背景技术

乐伐替尼是日本卫材公司研制上市的抗癌药物，其被批准用于治疗甲状腺癌和肝癌。乐伐替尼是一种多酶抑制剂，可以抑制三种血管内皮生长因子受体(VEGFR1,2,3)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1,2,3,4)，血小板来源的生长因子受体(PDGFR)以及原癌基因。

药剂学上所说的共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

目前关于乐伐替尼共晶的研究较少，因而乐伐替尼共晶仍有待开发。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提出一种溶出速率与已上市药物-甲磺酸乐伐替尼相似，但稳定性更高的乐伐替尼-3,5-二羟基苯甲酸(LVB-3,5-DBA)共晶。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种共晶。根据本发明的实施例，所述共晶由式(I)所示化合物与式(II)所示化合物组成，所述共晶的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.4°±0.2°，8.0°±0.2°，10.3°±0.2°，11.6°±0.2°，12.4°±0.2°，16.0°±0.2°，16.5°±0.2°，19.4°±0.2°，21.7°±0.2°，23.2°±0.2°，25.1°±0.2°，25.7°±0.2°，

发明人发现，上述共晶具有与上市药物-甲磺酸乐伐替尼相似的溶出速率，但是和甲磺酸乐伐替尼相比，具有更低的引湿性、更高的化学稳定性、更高的热稳定性以及更高的生物利用度。

根据本发明的实施例，上述共晶还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为2:1。

根据本发明的实施例，所述共晶具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

根据本发明的实施例，所述共晶的差示扫描量热曲线在216℃±3℃处具有吸热峰。

根据本发明的实施例，所述共晶具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。

在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备式(I)所示化合物与式(II)所示化合物共晶的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将式(I)所示化合物与式(II)所示化合物在甲醇/二氯甲烷混合溶剂中进行结晶处理，以便获得共晶。由此，操作简单，能获得共晶。

根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：