[发明专利]一种喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及式(I)所示的一种喜树碱20‑位修饰的磺酰脲类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。该化合物化学通式如结构式(I)。式(I)中化合物的制备方法是不同的20‑氨基酸‑喜树碱三氟乙酸盐与不同取代的磺酰氨基甲酸乙酯反应而得到。经细胞毒活性测试证明，本发明所述的该类化合物具有较好的细胞毒活性，且大部分化合物的抗肿瘤活性高于临床对照药物伊立替康，部分化合物的抗肿瘤活性与临床对照药物拓扑替康相当，可用于制备抗肿瘤药物。本发明制备工艺简单、原料廉价易得，产品纯度高。

技术领域

本发明涉及一种新的喜树碱20-位修饰的磺酰脲类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。属于医药领域。

背景技术

喜树碱(Camptothecin,简称CPT)是由美国化学家Wall M.E和Wani M.C于1966年首先从我国珙桐科植物喜树中提取出来的一种具有显著细胞毒活性的喹啉类生物碱(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888-3890)。对骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等多种恶性肿瘤表现出较好的抑制作用，但将喜树碱用于临床时由于严重的副作用，如呕吐、骨髓抑制和腹泻等(Current Medicinal Chemistry-Anticancer Agents,2005,5(1):1-13.)，同时未经修饰的天然喜树碱水溶性极差，因此早期临床用喜树碱的水溶性钠盐。但是开环形式的喜树碱极易与人血清蛋白(HAS)结合，大大降低了抗癌活性。更严重的是，开环形式的钠盐经肾脏代谢后对消化系统和泌尿系统有极大的毒副作用，导致II期临床中断。为进一步改善其水溶性和降低其毒副作用，近年来，国内外学者以喜树碱为先导进行了系统的修饰与衍生合成，获得了多个已被FDA批准上市或处于临床研究阶段的活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等(①Bioorg.Med.Chem.2004,12,1585-1604；②Phytochem.2004,65,2735-2749)。根据其喜树碱-抗肿瘤构效关系研究(SAR研究)表明，喜树碱内酯环在体内的稳定性是影响抗肿瘤活性的重要因素，α-羟基内酯环很容易水解开环生成水溶性钠盐，造成抗肿瘤活性降低。因此对20(S)-位进行改造与修饰，以提高人血液中内酯环的比例来期待提高这类化合物的活性并降低毒性，成为研究喜树碱的热点之一。文献报道表明，磺酰脲类化合物在结构上通常具有生物活性高、毒性小的特点，在医药和农药领域都有很广泛的应用。磺酰脲类化合物LY186641是一种已用于临床实验的抗肿瘤活性的药物，它对于肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌和胃癌都具有很好的抗增殖作用(J.Med.Chem.1992,35,3012-3016)。不同于其他类型的抗肿瘤药物，磺酰脲类药物可通过抑制NADH氧化酶产生抗肿瘤活性(Biochimica et Biophysica Acta 1324,1997,171–181)，因此，磺酰脲类结构被广泛应用于抗肿瘤药物的设计中。

据此，在喜树碱-抗肿瘤的构效关系的启发下，考虑将喜树碱20(S)-位进行修饰和改造，将有可能提高其活性并增强内酯环稳定性，从而得到活性更高、毒性更低的喜树碱衍生物。本发明制备了一系列20(S)-位磺酰脲喜树碱类化合物，以寻求更高活性的喜树碱衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新的喜树碱磺酰脲类化合物，同时，本发明的另一目的是提供这一类新型化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的用途。

本发明所述的喜树碱类化合物是指具有如下通式(I)所示的化合物：

其中(I)式中R₁是氢、甲基、异丙基、2-(甲硫基)乙基。R₂是甲基、正丁基、苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2-噻吩基。

本发明所述的喜树碱类化合物制备方法按如下化学反应式l进行：