[发明专利]一种化学医药中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种化学医药中间体的制备方法，其化学名为:(2R)‑1‑[(4S,5R)‑4‑(2,2‑二甲基‑5‑乙烯基‑1,3‑二氧环戊基)]‑2‑壬醇，属于化学医药中间体领域。本发明从手性原料(S)‑环氧氯丙烷开始，制备过程需要经过格氏反应、还原反应、prins环化反应、不对称双羟基化反应、锌粉参与的消除反应等9步反应。本发明具有操作简单，原料廉价易得，合成路线新颖，高效构筑多手性中心等优点。

技术领域

本发明属于化学医药中间体领域，特别涉及一种化学医药中间体 (2R)-1-[(4S,5R)-4-(2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧环戊基)]-2-壬醇(1)的制备方法。

背景技术

羟基存在于许多具有生物学意义的分子中，包括65％的已知天然产物，9 ～40％的药物，9种不同种类的脂质和20种常见氨基酸中的3种。在人类蛋白质中，丝氨酸和苏氨酸分别占氨基酸含量的7.5％和6％左右，酪氨酸约占3％。部分羟基也存在于长时间被高碘酸盐氧化的聚糖中。多手性羟基结构，比如1,2- 二羟基结构，1,3-二羟基结构，1,4二羟基结构，1,2,3-三羟基结构，1,2,4-三羟基结构以及1,3,5-三羟基结构等均在天然产物及其中间体、药物分子及医药中间体中广泛存在，而且对化合物的生理活性有非常重要的影响。在天然产物 achaetolide中，就存在1,2,4-三羟基以及1,2,5-三羟基结构模块，该天然产物最早由Bodo等从无毛毛壳属生物藻肉汤培养液中分离得到(Phytochemistry,1983,22,447-451)，但最终的结构确定，是在二十多年以后由 Takada等完成(Tetrahedron,2009,65,7464-7467)，到目前为止已经有众多的合成化学家完成了achaetolide的全合成工作。本发明中涉及的主要关键反应包括 prins环化反应和不对称双羟基化反应，其中prins环化反应在构筑吡喃环相关的工作中有十分重要的贡献，而双羟基化反应是众所周知的将烯烃转化为邻二羟基的非常有效的办法。本发明主要借助于prins环化反应中产生的二氢吡喃的立体化学，继而进行无需手性配体参与的不对称双羟基化反应，从而得到1,2-二羟基结构单元。

发明内容

本发明公开了一种医药中间体(2R)-1-[(4S,5R)-4-(2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧环戊基)]-2-壬醇(1)的制备方法，具体方案如下：

(a)将S-环氧氯丙烷和催化量的碘化亚铜混合到有机溶剂中，在零下30 度温度下反应2小时，经过后处理得到(S)-1-氯-2-壬醇；

(b)将上述(a)中得到的(S)-1-氯-2-壬醇加入到含有3摩尔当量碱的溶剂中，在室温下搅拌12小时，经过后处理S-1,2-环氧壬烷；

(c)无水无氧条件下，将三甲基硅基乙炔溶于无水四氢呋喃中，零下78度滴加强碱，搅拌，加入路易斯酸，加入步骤(b)得到的S-1,2-环氧壬烷，零下78 度下保持，接着升温至零下30度继续反应，得到化合物(S)-1-三甲基硅基-1-十一炔-4-醇；

(d)将上述(c)中得到的(S)-1-三甲基硅基-1-十一炔-4-醇加入到溶剂中，加入3当量的还原试剂，反应回流3小时，经过后处理得到(S,Z)-1-三甲基硅基 1-十一烯-4-醇；

(e)将上述(d)中得到的中间体(S,Z)-1-三甲基硅基1-十一烯-4-醇和酸以及溴乙醛缩二甲醚混合在反应溶剂中，室温下反应2小时，经过后处理得到 (2S,4Z,6S)-6-溴甲基-2-庚基-3,6-二氢-2H-吡喃；

(f)将上述(e)中得到的中间体(2S,4Z,6S)-6-溴甲基-2-庚基-3,6-二氢-2H- 吡喃和氧化剂混合在溶剂中，加入催化剂，室温下反应12小时，经过后处理得到化合物(S,S,S,S)-2-溴甲基-6-庚基-3,4-二羟基-四氢吡喃；