[发明专利]68

说明书

本发明属生物医药领域，具体涉及具有c‑Met靶向性的环状多肽，尤其涉及放射性核素⁶⁸Ga标记的c‑Met示踪剂⁶⁸Ga‑NOTA‑EACA‑AH111972及其制备方法，本发明还涉及该示踪剂作为非小细胞肺癌(NSCLC)PET成像显像剂的应用。本发明所提供的探针采用短半衰期放射性核素⁶⁸Ga标记，不但能减少不必要的放射性损伤，其体外成像设备PET还能提供高分辨率图像，且在此基础上进行了相应结构优化，以增加其脂溶性，进而提高探针的穿膜能力和在体滞留能力。

技术领域：

本发明涉及具有生物活性的环状多肽，尤其涉及具有c-Met靶向的放射性核素⁶⁸Ga标记的示踪剂⁶⁸Ga-NOTA-EACA-AH111972及其制备方法，本发明还涉及该示踪剂作为非小细胞肺癌(NSCLC)PET成像显像剂的应用，属生物医药领域。

背景技术：

肝细胞生长因子受体(c-Met)在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，针对c-Met的靶向抑制剂已经广泛开展临床试验，并有部分药物完成临床转化，取得重要成果。研究表明， c-Met异常表达水平及表达状态与分子靶向治疗反应、治疗效果和预后密切相关，因此准确评价c-Met异常表达水平和表达状态显得尤为重要。PET分子成像可以在体、实时对肿瘤分子靶点的异常表达水平及状态进行定性定量研究，并能提供高分辨率、高对比度图像，对于指导肿瘤治疗、判断肿瘤预后具有重要意义。但开展PET分子成像研究的基础和技术难点主要存在于PET分子成像探针的开发及优化。

1、c-Met广泛参与NSCLC的发生、进展

c-Met基因是由染色体7q21～q31编码的酪氨酸激酶跨膜受体，属于受体型酪氨酸激酶家族一员，其天然配体为间质起源细胞产生的肝细胞生长因子,共同形成HGF/c-Met信号通路。成熟的c-Met受体是由跨膜片段β链(145kDa)和胞外片段α链(50kDa)组成的异二聚体复合物，其胞外功能区的sema结构域(β链)为特异性HGF结合区域，胞内则包含具有负性调控激酶活性的JM结构域、酪氨酸激酶结构域等。当c-Met与HGF结合后，c-Met胞内区的4个酪氨酸残基发生自身磷酸化，进而募集Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cb1等衔接蛋白，接着通过复杂的机制引发一系列的磷酸化反应，活化PI-3K、ERK1/2、PLC-γ、STATs和FAK等重要的信号分子，进而调节细胞正常的增殖、存活、分化、形态发生和运动调控，从而广泛参与人体的多种正常生理活动。

正常情况下，c-Met与HGF的结合是维持正常生理功能所必须的，并且受到机体严密调控，但NSCLC患者中存在HGF/c-Met信号通路的异常活化。活化后，c-Met能促进DNA合成和细胞分裂、抑制癌细胞凋亡、促进癌细胞增殖，可以促进癌细胞的侵袭和转移，并通过多种方式直接或间接促进新生血管的形成，进而促进肿瘤的发生发展。另外，研究表明包括受体超表达、基因扩增在内的c-Met信号通路的的异常活化还与NSCLC表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗获得性耐药的产生直接相关。

鉴于c-Met在NSCLC发生发展过程中的重要作用，c-Met靶向治疗在NSCLC的应用受到越来越多的关注。

2、c-Met靶向药物治疗NSCLC的疗效现状

在全世界范围内，肺癌具有最高的发病率和癌症相关死亡率，并且NSCLC约占肺癌发病总数的80％。以放化疗为主的肿瘤治疗的传统治疗方式并不能很好的改善NSCLC预后，因此有效提高NSCLC治疗效果的治疗方案极为迫切。随着越来越多的研究证实c-Met受体超表达和基因扩增存在于相当比例的NSCLC病例中，并被认为是NSCLC发生发展的重要始动因素。c-Met信号通路活化后可进一步激活下游信号通路，介导肿瘤的生长、迁移、血管生成等。此外c-Met基因扩增还是介NSCLC EGFR靶向治疗获得性耐药的重要机制。