[发明专利]一种新颖的合成偕二氟烷烃和α-氟代羧酸的方法

说明书

本发明公开了一种新颖的合成偕二氟烷烃和α‑氟代羧酸的方法，具体包括以下步骤：S1、丙二酸衍生物中的一个羧酸与一价银成盐形成羧酸银，然后在氟试剂的氧化作用下产生二价银盐，S2、生成的二价银盐再将羧酸氧化，脱去一分子CO₂，形成α‑羧酸自由基，S3、在二氟的条件下，α‑氟代羧酸可以再发生脱羧氟化反应，最终拿到偕二氟化产物，该发明涉及有机氟化合物技术领域。该一种新颖的合成偕二氟烷烃和α‑氟代羧酸的方法，通过调节碱和溶剂，在一价银催化下，丙二酸衍生物R¹C(COOH)₂R²与氟化试剂反应，选择性生成偕二氟化合物R¹CF₂R²和α‑氟代羧酸R¹CF(COOH)R²，反应操作简单，原料廉价且易制备，反应条件温和，且具有良好的化学选择性和官能团兼容性，非常实用。

技术领域

本发明涉及有机氟化合物技术领域，具体为一种新颖的合成偕二氟烷烃和α-氟代羧酸的方法。

背景技术

偕二氟亚甲基官能团因为其具有增强母体分子的代谢稳定性，增强邻近基团酸性等独特性能，所以将二氟亚甲基引入小分子中可以改变其物理化学性质，因此很多药物和具有生物活性化合物中含有偕二氟亚甲基官能团。尽管人们在芳基取代偕二氟类化学物的制备上获得很大进展，但是合成偕二氟烷烃类化合物的方法仍然很少。常规方法制备合成偕二氟烷烃有：酮的脱氧氟化[1.L.N.Markovskij,V.E.Pashinnik,A.V.Kirsanov,Synthesis 787-789(1973)；2.W.J.Middleton,J.Org.Chem.40,574-578(1975)；3.R.P.Singh,J.M.Shreeve,J.Org.Chem.68,6063-6065(2003)]，这是亲核型氟化反应，反应的官能团兼容性很差，如羟基，羰基，卤代硅烷等都能发生相应的亲核取代或加成反应，导致它们在这样的反应体系中不能兼容。炔烃的氢氟化也可以得到偕二氟亚甲基产物[3.G.A.Olah,J.T.Welch,Y.D.Vankar,M.Nojima,I.Kerekes,J.A.Olah,J.Org.Chem.44,3872-3881(1979)；4.O.E.Okoromoba,J.Han,G.B.Hammond,B.Xu,J.Am.Chem.Soc.136,14381-14384(2014).]，同样属于亲核型氟化反应，这些反应的官能团兼容性也是明显较差的，并且要使用氢氟酸这种具有腐蚀性的危险试剂。偕二氟产物也可以通过光诱导活化烯烃的二氟烷基化反应得到[5.G.N.Chernov,V.V.Levin,V.A.Kokorekin,M.I.Struchkova,A.D.Dilman,Adv.Synth.Catal.359,3063-3067(2017)；6.V.I.Supranovich,V.V.Levin,M.I.Struchkova,J.Hu,A.D.Dilman,Beilstein J.Org.Chem.14,1637-1641(2018)]。其中使用的原料α-碘代二氟亚甲基化合物不易获得的，并且反应的底物烯烃只局限于活化的烯烃(如a，β-不饱和酮和烯醇硅)。这些方法虽然都可以得到偕二氟亚甲基化合物，但是缺点也是明显的，比如苛刻的反应条件，差的官能团兼容性，起始原料不易获得，底物的使用范围有限等，以上缺点都限制了这些方法在合成上的广泛应用。

传统的α-氟代羧酸的合成方法也是存在类似的问题，一般的制备方法是通过相应酯的烯醇化物的亲电氟化反应，再水解得到α-氟代羧酸[7.S.Rozen,A.Hagooly,R.Harduf,J.Org.Chem.66,7464-7468(2001)；8.S.Y.Lee,S.Neufeind,G.C.Fu,J.Am.Chem.Soc.136,8899-8902(2014)]。在这个过程中通常要使用强碱：比如双三甲基硅基胺基锂(LiHMDS),二异丙基氨基锂(LDA)等。使用强碱一般需要严格的无水无氧操作，并且剧烈的反应条件也限制反应的底物范围。

鉴于二氟亚甲基和α-氟代羧酸在药物合成领域的重要应用，开拓新的合成方法迫在眉睫。