[发明专利]一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法及应用

权利要求书

1.一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)将生物可降解的高分子基础载体溶于有机溶剂中，同时加入可上调LRP1的功能小分子，形成油相；

(2)将抗肿瘤药物溶于水中，形成内水相；

(3)将所述内水相在涡旋条件下加入所述油相中，超声乳化形成油包水乳剂；

(4)将所述油包水乳剂在涡旋的条件下滴加入外水相中，超声乳化形成水包油包水型的复乳；

(5)将所述复乳倒入挥发水相中，搅拌挥发除去有机溶剂，以固化形成纳米粒混悬液；

(6)所述纳米粒混悬液通过低速离心除去较大的纳米粒和未包封的可上调LRP1的功能小分子，获得上清液；

(7)将所述上清液通过超速离心以获得未修饰的第一纳米粒；

(8)将所述第一纳米粒通过超声分散于PBS 7.4溶液中，表面修饰功能连接分子，室温反应1小时，通过超速离心获得功能连接分子修饰的第二纳米粒；

(9)将所述第二纳米粒通过超声分散于PBS 7.4溶液中，通过功能连接分子修饰LRP1靶向配体，室温反应1小时，通过超速离心获得LRP1靶向配体修饰的第三纳米粒；

(10)将所述第三纳米粒重悬于水中，通过超速离心获得最终的纳米粒；

(11)将所述最终的纳米粒重悬于水中，加入冻干保护剂中，进行冻干，获得可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统。

2.根据权利要求1所述的一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述生物可降解的高分子基础载体为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸或聚己内酯中的任意一种；所述可上调LRP1的功能小分子为罗格列酮和他汀类药物，所述他汀类药物为辛伐他汀、美伐他汀和阿托伐他汀中的任意一种，所述生物可降解的高分子基础载体与所述可上调LRP1的功能小分子的质量比为100:0.5～100:100，所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇或抗肿瘤的siRNA、DNA、蛋白、多肽、抗体中的任意一种，所述阿霉素为三乙胺脱盐后的产物，所述生物可降解的高分子基础载体与所述抗肿瘤药物的质量比为100:1～100:50。

4.根据权利要求1所述的一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(4)和(5)中所述外水相和挥发水相为2.5％-5％和0.01％-0.3％的聚乙烯醇或维生素聚乙二醇琥珀酸酯溶液。

5.根据权利要求1所述的一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(6)所采用的低速离心的转速为1000rpm。

6.根据权利要求1所述的一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(7)～(10)中所述超速离心的速度为13000rpm-35000rpm。

7.根据权利要求1所述的一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(8)中所述功能连接分子为琥珀酰亚胺-聚乙二醇-马来酰亚胺，所述生物可降解的高分子基础载体与聚乙二醇的摩尔比为1:0.005-1:1，所述聚乙二醇的分子量为2000、3500、5000中的任意一种。

8.根据权利要求1所述的一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于：步骤(9)中所述生物可降解的高分子基础载体与LRP1靶向配体的摩尔比为1:0.005-1:1，同时在反应过程中加入TCEP打开LRP1靶向配体中的二硫键，TCEP与LRP1靶向配体的摩尔比为50:1～1:1。