[发明专利]一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法及应用在审

专利信息
申请号: 201910190509.X 申请日: 2019-03-13
公开(公告)号: CN109908087A 公开(公告)日: 2019-06-21
发明(设计)人: 韩亮;郭倩 申请(专利权)人: 苏州大学
主分类号: A61K9/14 分类号: A61K9/14;A61K47/34;A61K47/22;A61K45/00;A61P35/04
代理公司: 苏州翔远专利代理事务所(普通合伙) 32251 代理人: 陆金星
地址: 215000 *** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 纳米给药系统 脑转移瘤 靶向 制备 装载 靶向配体 低密度脂蛋白受体相关蛋白 脑微血管内皮细胞 药物传递系统 高分子材料 功能小分子 抗肿瘤药物 生物可降解 靶向递送 表面配体 表面修饰 基础载体 细胞表面 药物递送 修饰 蓄积 应用 治疗
【说明书】:

发明公开了一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法及应用。以生物可降解的高分子材料作为基础载体,内部装载可上调低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)的功能小分子,表面修饰LRP1靶向配体,该纳米给药系统可在表面配体作用下靶向递送内部装载的LRP1上调分子,特异性上调脑微血管内皮细胞和脑转移瘤细胞表面的LRP1水平,从而促进LRP1靶向配体修饰纳米给药系统在脑转移瘤的蓄积,由此,纳米给药系统形成一种自促进的药物传递系统。该纳米给药系统装载抗肿瘤药物,可实现治疗浓度的药物递送。其制备方法简单,具有较高的操作性和经济效益。

技术领域

本发明属于纳米生物医药技术领域,具体涉及一种可上调和靶向LRP1 的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法及其应用。

背景技术

脑转移瘤是一种身体其它部位的恶性肿瘤转移到颅内的病症,约 24-45%癌症病人发生脑转移瘤,目前已经成为肿瘤科常见的临床问题。随着诊断技术的进步和周围组织肿瘤病人生存期的延长,脑转移瘤发病率持续升高。目前,脑转移瘤治疗以手术为主,并结合放疗和化疗;然而,这些手段存在的一系列弊端包括手术困难、难以有效彻底切除、全脑放疗副作用大,使得脑转移瘤致死率居高不下,乳腺癌脑转移瘤患者的一年生存期仅为20%;亟需更加有效的脑转移瘤治疗方式。化疗是治疗周围组织肿瘤的有效手段,但血脑屏障的存在,使得该方法在治疗脑转移瘤时效果较差;因此,需要可有效克服血脑屏障的脑转移瘤药物治疗方式。大多数的脑转移瘤,尤其是来源于黑色素瘤和乳腺癌的脑转移瘤,表现出附着适应脑微血管的生长模式,沿着脑微血管基底膜持续性增长,血脑屏障保持完整。一般当脑转移瘤长至3mm时,脑转移瘤的生长模式转换为新生血管依赖性生长,此阶段将会出现新生血管和血脑屏障的受损和通透性增加。血脑屏障通透性的增高会使得药物的转运效率在一定程度上升高,但有研究表明,血脑屏障的损伤程度不足以使脑肿瘤区域的药物浓度达到有效治疗浓度。因此,高效克服血脑屏障在脑转移瘤靶向的药物传递系统的设计上非常重要。

目前,基于纳米粒的药物传递策略常被用于改善药物的血脑屏障透过率。这一策略主要是通过在纳米粒表面上修饰具有靶向脑微血管内皮细胞功能的配体,使纳米粒可以通过脑微血管内皮细胞上受体介导的跨细胞转运途径进入脑内。比如,用聚山梨醇酯80修饰纳米粒使其可以模仿低密度脂蛋白颗粒从而借助低密度脂蛋白受体介导的跨细胞转运途径克服血脑屏障。目前较常使用的脑微血管内皮细胞上的靶点为低密度脂蛋白受体、转铁蛋白受体等。其中,低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)是在脑微血管内皮细胞上表达量较丰富的受体,Angiopep-2是其常用的配体。研究表明,LRP1介导的跨细胞转运效率远高于转铁蛋白。同时,LRP1在脑转移瘤细胞上也有丰富的分布。ANG1005,一种Angiopep-2修饰的紫杉醇,已进入二期临床阶段。由此可见,Angiopep-2是一种前景良好的多肽靶头。然而,近期有报道指出,即使是像Angiopep-2这样高效的靶头,其介导药物到达脑内的量仅为注射剂量的0.2-0.3%。这主要是由于脑微血管内皮细胞转运效率显著低于周围组织血管内皮细胞。

因此,针对上述问题,有必要提出进一步的解决方案。

发明内容

本发明目的是针对现有以受体介导跨细胞转运克服血脑屏障和肿瘤主动靶向策略为基础的纳米给药系统存在的不足,即脑微血管内皮细胞上较低的受体介导跨细胞转运效率和受体介导肿瘤主动靶向其特异性仍显不足,提供了一种可上调和靶向LRP1的有效克服血脑屏障的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法及应用。

本发明的技术方案是:

一种可上调和靶向LRP1的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法,该方法包括如下步骤:

(1)将生物可降解的高分子基础载体溶于有机溶剂中,同时加入可上调 LRP1的功能小分子,形成油相;

(2)将抗肿瘤药物溶于水中,形成内水相;

(3)将所述内水相在涡旋条件下加入所述油相中,超声乳化形成油包水乳剂;

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