[发明专利]一种比拉斯汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种比拉斯汀中间体的制备方法，具体涉及2‑[1‑(2‑{4‑[1‑(4,4‑二甲基‑4,5‑2H‑恶唑‑2‑基)‑1‑甲基‑乙基]苯基}‑乙基)‑哌啶‑4‑基]‑1‑(2‑乙氧基‑乙基)‑1H‑苯并咪唑的制备方法。本发明的制备方法步骤短、后处理简便、成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种新的比拉斯汀中间体的制备方法。

背景技术

比拉斯汀(Bilastine)，是西班牙FAES公司研发的一种第2代组胺H1受体拮抗剂，于2010年在欧盟获得批准。比拉斯汀主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹以及慢性哮喘。比拉斯汀的中文化学名为：2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，其结构式如下所示：

原研专利在制备中间体的过程中使用到对甲苯磺酰氯，该步骤虽然反应条件温和但操作繁琐。

发明内容

本发明提供了一种比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1- (2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的制备方法，其以市购的4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）为起始原料，经过两步反应合成目标化合物：

。

本发明制备方法，包括以下步骤：

(1) 4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）和氯化亚砜发生取代反应得到2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑（化合物2）；

(2) 化合物2与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑在碱性条件下发生对接，得到目标化合物3。

本发明方法中，步骤1所用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、吡啶的一种或者多种，优选二氯甲烷。

步骤1所述的反应温度优选10~20℃。

其步骤1反应时间为0.5~2.5小时，优选1小时。

本发明方法中，步骤2化合物2与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑的摩尔比为1:1~1:1.5，优选1:1.1。

步骤2采用的碱选自碳酸钠、碳酸钾。

步骤2采用的溶剂优选DMF、水。

步骤2反应温度为80~90℃。

步骤2反应时间为2~4小时，优选3小时。

本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

本发明的制备方法步骤短、后处理简便、成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不作为对本发明的限制。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：化合物2的合成

将4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）5.00 g（19.1mmoL）和二氯甲烷 50mL加入到250mL单口瓶中，开启搅拌，滴加氯化亚砜2.50 g（21.0mmoL），搅拌45分钟。加水50 ml洗涤，分液，有机相浓缩。得到化合物2，4.02g，收率75.2%。

实施例2：化合物2的合成