[发明专利]含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明属药物合成领域，涉及通式(Ⅰ)所示含有硫代四元环的1,2,5‑噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐，及其制备方法和在医学上的应用。本发明所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或其药物组合与抗CTLA‑4抗体、抗PD‑1抗体、抗PD‑L1抗体，抗病毒剂、化疗剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂进行联合用药，调节吲哚胺2,3‑双加氧酶活性，可用于治疗或预防癌症或肿瘤、病毒感染、抑郁症、神经变性病症、创伤、年龄相关白内障、器官移植排斥或自身免疫疾病。其中，。

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及2,3-双加氧酶抑制剂，具体涉及含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是1967年Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨基酸组成，分子量为45kDa，广泛分布于人和其他哺乳动物除肝脏以外的组织中，如肺，小肠和大肠，直肠，脾，肾，胃和脑等，是肝脏以外唯一可催化色氨酸沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶。在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的色氨酸(Tryptophan,Trp)-犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而IDO作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。

有研究表明，IDO在肿瘤微环境中可以通过下述方式抑制局部T细胞免疫反应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过渡表达，从而消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色氨酸或犬尿氨酸的培养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T细胞中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，IDO的作用下，能够使色氨酸消耗，从而导致T细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖，也抑制了T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不会再被刺激作用，这是IDO在体内免疫作用机制。IDO已被证实与阿尔茨海默病，白内障，癌症等多种人类重大疾病密切相关，因此IDO抑制剂可以用于治疗癌症、阿尔茨海默病等具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病作为重要的药物受到日益广泛的关注。

目前吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的研发均处于早期阶段，包括NewLink公司的Indoximod,NLG-919,Incyte公司的Epacadostat(INCB 024360),以及BMS,Flexus,Iomet,Iteos,Curadev等公司的IDO或TDO抑制剂。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的IDO抑制剂，将对改善我国肿瘤患者的经济负担，提高肿瘤临床治疗效果，具有重要的实践意义。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供新的含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂，具体涉及一种含有硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物的高效的IDO酶抑制剂。

本发明的另一目的是提供所述含有硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物的制备方法。

本发明抑制剂中，含有硫代四元环的1,2,5-噁二唑类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式如通式(Ⅰ)所示，

其中

本发明中，优选的化合物具有下述化合物1、2、3、4的结构：

本发明中，以化合物3为例，本发明的化合物的制备过程如下式：

式中CDI为N,N′-羰基二咪唑；AC为氨基甲酸胺，DIB为醋酸碘苯。