[发明专利]一种阿伐那非的制备方法

说明书

本发明提供了一种阿伐那非的制备方法，包括以下步骤：将起始原料4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲氨基]‑2‑[(S)‑2‑羟甲基吡咯‑1‑基]嘧啶‑5‑羧酸和2‑氨基甲基嘧啶溶于反应溶剂甲苯，加入硼酸卟啉催化剂，加热搅拌至回流状态，经催化得阿伐那非。本发明以硼酸卟啉作为催化剂，直接催化合成阿伐那非。催化剂用量较小，反应活性高，操作相对简单，反应结束后目标产物与催化剂易于分离，大大降低了后期产物分离提纯的难度，回收的催化剂可以循环利用，能够显著地降低制备成本，整个催化反应具有简单、绿色、环保等特点，并显著地降低了人力、原料等投入成本，有利于大规模产业化生产。

技术领域

本发明涉及医药生产技术领域，尤其涉及一种阿伐那非的制备方法。

背景技术

阿伐那非CAS登记号：330784-47-9，化合物结构式见图1。是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。于2012年4月27经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。

由图2可知，阿伐那非合成的关键步骤是第四步化学反应：即由中间体3，4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸和起始原料3，2-氨基甲基嘧啶进行酰胺化拼接。具体而言，即通过碳二亚胺类缩合剂并且辅助加入酰化活化试剂缩合制备酰胺。常用的碳二亚胺类缩合剂有二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，需要辅助加入酰化活化试剂主要是1-羟基苯并三氮唑(HOBt)。由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化活化试剂转化为相应的活性酯，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物。国内外专利WO2015001567A1、EP1366760A1、CN201310516008.9对此已有充分详实的报道。

上述酰胺合成方法存在的问题是：活化试剂在反应中的使用都要化学计量，有时甚至是大为过量；而酰化反应完成后，又转变为无用的副产物，属于消耗性试剂，与“原子经济性”原则相违背；活化试剂产生的副产物与酰胺的分离，有时是困难而繁琐的；另外，活化试剂大多价钱昂贵，在大规模制备酰胺产物时，成本问题就会变得尤为突出。

有鉴于此，有必要对现有技术中的阿伐那非的制备方法予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种阿伐那非的制备方法，用以克服现有技术中所存在的不足，以提高催化剂的回收率并降低制备成本。

为实现上述目的，本发明提供了一种如式(Ⅱ)所示的阿伐那非的制备方法，包括以下步骤：

S1、将化合物(Ⅰ)4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸和2-氨基甲基嘧啶溶于反应溶剂甲苯，加入硼酸卟啉催化剂，加热搅拌至回流状态，经催化得化合物(Ⅱ)，所述的化学反应方程式如下所示：

S2、反应完全后，将反应液缓慢降温，滴加稀盐酸，搅拌溶解产品，过滤回收硼酸卟啉催化剂，分液取下层水相(上层甲苯相可保留，回收剩余硼酸卟啉催化剂)，加入二氯甲烷萃洗水相，缓慢加入固体NaOH调节水相至pH7.0，室温搅拌析出阿伐那非粗品、过滤，滤饼用纯化水洗涤；

S3、步骤S2中洗涤后的阿伐那非粗品加入到无水甲醇中加热至回流状态，加入活性炭搅拌吸附脱色，趁热过滤，滤液搅拌冷却、析晶、过滤，滤饼用冰甲醇洗涤后，干燥得到阿伐那非成品。

作为本发明的进一步改进，化合物(Ⅰ)与2-氨基甲基嘧啶的摩尔比为1：1.0～1.2。

作为本发明的进一步改进，化合物(Ⅰ)与硼酸卟啉催化剂的摩尔比为1：0.01～0.1。

作为本发明的进一步改进，反应溶剂甲苯与化合物(Ⅰ)的比例为3～5：1L/mol。