[发明专利]一种牛磺胆酸钠的精制方法

说明书

本发明公开了一种牛磺胆酸钠的精制方法，该方法牛磺胆酸钠粗品在醇类溶剂中溶解，趁热加入酯类溶剂，降温后过滤，减压干燥得到高纯度的牛磺胆酸钠。与现有技术相比，本发明具有如下优点：精制方法操作简单，使用沸点相对更高的酯类溶剂，能够减少溶剂挥发，避免使用有刺激性气味的丙酮和低沸点乙醚，操作上更加安全，便于工业化生产；该方法收率高且产品纯度好，收率≥91％，精制后的牛磺胆酸钠纯度面积归一化法检测100％，ELSD检测HPLC纯度≥99.00％，其中HPLC纯度最高可达99.91％，单杂A含量＜0.30％，杂质B含量＜0.8％，并且杂质种类明显减少，精制后的最终产品不含杂质C和杂质D。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及牛磺胆酸钠的一种精制方法。

背景技术

牛磺胆酸(taurocholic acid，TCA)是牛胆汁中的主要胆汁酸，也是其有效成分之一。它是由胆酸和牛磺酸结合形成的一种结合型胆汁酸。TCA广泛存在于牛、羊、蛇、兔等动物的胆汁中，是重要的有效成分。对其药效学研究表明，该物质具有利胆、镇咳、祛痰、平喘的作用，同时具有杀菌抗炎等作用。对心血管系统亦有影响，可以降血压、降低心脏收缩幅度及频率，有报道称其对癌症也有一定的治疗作用。可见牛磺胆酸是具有开发应用前景的药物。

牛磺胆酸的化学名称为3α,7α,12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-羧酸-24-牛磺酸酰胺，分子式为C₂₆H₄₅NO₇S，分子量为515.6，为淡黄色粉末，无臭味，可溶于水，易溶于氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂中。牛磺胆酸钠的结构如下所示：

目前，国内外经过精制后的牛磺胆酸或牛磺胆酸钠盐(胆酸偶联物)，收率低，纯度低。已有文献CN101307088B、CN101503454A、CN103755764B公开胆酸偶联物的精制方法。这些精制方法可以分为以下几种：

方法一：CN101503454A

胆酸偶联物的乙酸乙酯浓缩液用浓盐酸调至pH 1～2加入少量晶种，于0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，再用丙酮-水单相体系进行溶解，重结晶得到牛磺胆酸白色粉末，收率仅78.7％。

方法二：CN101307088B

牛磺胆酸溶解于含有碳酸氢钠的甲醇水溶液，然后加入乙醚，冷却析晶得到牛磺胆酸的钠盐。

方法三：CN103755764B

胆酸偶联物加入甲醇升温溶解，加入丙酮，搅拌降温结晶。

报道采用的这些方法共同的缺点就是收率不高，只有90％以下；纯度低，HPLC面积归一化法检测只有99％以下。将购买的市售胆酸偶联物采用ELSD检测器检测，纯度一般只有90％以下，杂质种类多，如同时含有杂质A(一分子胆酸与一分子牛磺胆酸钠反应产生)、B(牛磺鹅去氧胆酸钠)、C(牛磺脱氧胆酸钠)和D(其它未知杂质)，且单杂含量高。其中杂质A为新杂质，结构式如下：

因此，本领域仍需开发操作简便、收率高、纯度高的精制方法。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供了一种牛磺胆酸钠的精制新工艺，解决了现有技术中存在的收率低、纯度不高的问题。

为了达到上述目的，本发明采用以下方案，一种牛磺胆酸钠的精制新方法：将牛磺胆酸钠粗品加入醇类溶剂中，升温至40-60℃，搅拌溶解，加入酯类溶剂，滴加完毕，降温至0-40℃析晶，过滤，干燥得到精制的牛磺胆酸钠。

本发明所述的醇类溶剂在混合溶剂重结晶体系中作为牛磺胆酸钠的良性溶剂，主要用于溶解牛磺胆酸钠。