[发明专利]达格列净新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及达格列净新晶型及其制备方法。具体而言，本发明的达格列净晶型A的使用Cu‑Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.3±0.2°，12.5±0.2°，16.0±0.2°，18.8±0.2°，26.4±0.2°，27.1±0.2°。本发明的达格列净晶型B的使用Cu‑Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.3±0.2°，7.2±0.2°，14.5±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，23.6±0.2°。本发明的晶型A为半乙醇合物，该半乙醇合物在10～30℃烘料可稳定存在，乙醇溶剂在45～55℃烘料容易去除溶剂得到无水晶型B，为制备无水晶型B的中间态晶型。同时该半乙醇合物晶型A，可直接用于制剂采用湿法制粒，烘料去除溶剂，达到制剂的质量要求。本发明的晶型B含水量低、纯度高，产品高温60℃稳定性好，制备工艺简便，操作条件温和，适用于工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及达格列净新晶型及其制备方法。

背景技术

达格列净(其结构如下图)是临床上常用的一种糖尿病药物。其作用机理是抑制从尿液中重吸收葡萄糖的钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)，从而提高尿葡萄糖排泄量。在饮食和运动基础上，达格列净可作为单药治疗用于2型糖尿病患者，改善血糖控制。

原研晶型专利(CN20078024135.X)报道了10种共晶或溶剂合物，包括(S)丙二醇一水合物、(R)丙二醇一水合物、二甲醇合物、乙醇二水合物、乙二醇二水合物(A)、乙二醇二水合物(B)、L-脯氨酸(1:2)合物、L-脯氨酸(1:1)合物、L-脯氨酸(1:1)半水合物、L-苯丙氨酸(1:1)合物。原研未得到达格列净的非水晶型，所以采用丙二醇一水合物。

该专利说明书中描述，二甲醇溶剂合物，将其30℃真空干燥，所得粉末丧失结晶性。

该专利说明书中描述乙醇溶剂合物，具体指单乙醇二水合物，熔点在40-41℃。熔点较低，在使用真空烘料的方法制备非溶剂合物晶型的过程中会化料，无法得到无水晶型。

该专利说明书中描述乙二醇二水溶剂合物。乙二醇的沸点为197℃，很难通过普通烘料的办法去除溶剂得到无水晶型。

现有技术中公开了3种达格列净无水晶型和4种水合物晶型。其中中国专利CN106170482B公开了一种达格列净晶型，XRD显示只有一个特征衍射峰，该晶型中可能存在无定型，该晶型未被授权保护。中国专利CN104829573B公开了一种达格列净晶型，制备方法采用水体系，低温转化，制备耗时较长，不利于工业化生产。CN106543124公开了一种达格列净晶型，采用丙酮水(水含40％)，存在干燥较难去除自由水的问题。由于自由水含量多时，升温至30℃会出现化料，无法升温干燥去除水分。

4种水合物晶型分别是专利WO2016155578公开一种水合物晶型、专利CN201510182423.4公开了一种水合物晶型，CN201280058370.X公开了2种水合物晶型。这4种水合物晶型制备方法都采用单一水体系。放大干燥自由水难去除且升温干燥会化料，不利于放大生产。

通过现有技术显示，该化合物想通过溶剂合物，通过烘料的方式去除溶剂是很难得到无水晶型。而且比较难得到稳定性较好且适合工业化生产的无水晶型。因此原研未选用无水晶型作为制剂药用晶型，而是采用丙二醇一水合物晶型作为制剂药用晶型开发，但丙二醇的引入，将会增加生产成本，同时会引入丙二醇相关的杂质控制。实验结果显示原研丙二醇一水合物在60℃影响因素条件下1天化料，该条件下不稳定。

亟待解决克服以上缺陷，包含含水量高，无法升温烘料，不利于放大生产，高温不稳定等缺陷。需要开发出一种新的无水晶型及其制备方法，能够克服以上现有技术缺点。

发明内容