[发明专利]一种以纳米胶束为交联剂的原位水凝胶组合物及其应用

说明书

一种以纳米胶束为交联剂的原位水凝胶组合物及其应用。本发明公开了一种适用于大分子药物和/或小分子药物局部共递送的原位水凝胶组合物和应用。以功能化胶束作为难溶性小分子增溶载体并交联亲水性高分子水凝胶骨架材料构建网状三维水凝胶结构，实现小分子药物和生物大分子药物的局部可控递释。本发明的原位水凝胶组合物通过端基功能化的胶束作为难溶性药物的增溶载体实现小分子药物的局部可控递释，功能化端基作为水凝胶的交联剂，与侧链功能化修饰的链状亲水性高分子材料交联构建亲水网状三维凝胶结构。局部给予光热治疗的小分子，可以有效提高光热剂的光热效率以及反复光照后的光热稳定性，可运用于肿瘤术后的辅助治疗。

技术领域

本发明属于药物技术领域，主要涉及一种以纳米级胶束为交联剂，适用于大分子药物和小分子药物局部共递送的原位水凝胶组合物及其在抗肾纤维化，抗肿瘤治疗方面的应用。

背景技术

慢性肾病（Chronic kidney disease, CKD）在全球范围内的发病率呈逐年上升趋势。其中，肾间质纤维化（interstitial renal fibrosis）是导致慢性肾病终末期肾衰竭（End-stage renal failure, ESRF）的常见病理学通路，还会引起进行性肾功能衰竭、肾功能损害并发症以及诱发心血管疾病，严重危害人类的健康和生存质量。肾间质纤维化是细胞外基质（extracellular matrix, ECM）过度累积的必然结果，是肾组织在慢性持续性损伤后肾组织的创伤愈合过程。肾间质纤维化破坏性强，对于中晚期CKD患者，透析和肾移植是维持和延续生命的主要治疗手段，给患者家庭和社会带来巨大经济负担。系膜细胞和成纤维细胞活化以及肾小管上皮细胞的上皮-间质转化，是病理状态下产生间质ECM的主要途径。

常用治疗肾纤维化的药物包括抗 TGF-β1抗体、生长因子和各种激酶抑制剂等。由于药物体内分布缺乏特异性，单纯提高给药剂量，常伴随严重的全身毒副反应。因此，有必要通过药剂学手段开发能靶向传递药物至病灶处的递药载体，从而提高靶部位的有效药物浓度以达到增效减毒的目的。

现有的肾靶向递药策略主要包括：i）采用肾靶向配体与药物偶联形成小分子或高分子耦合物，所使用的靶向配体包括溶菌酶、2-氨基葡萄糖、低分子量白蛋白（LMWP）、低分子量壳聚糖（LMWC）、乙烯基吡咯烷酮/二甲基马来酸共聚物（PVD）、聚马来酸（HPMA）、叶酸、抗体片段等；ii）纳米载体，如特定粒径的白蛋白粒或金纳米粒。虽然上述载体经全身给药后显示出一定的肾靶向特性，但在应用时存在以下问题：药物-载体缀合物结构不明确，要将它们开发成新药存在未知的难度；载体分子量较大，活性基团数量有限，载药量低；制备工艺复杂，重现性差，不适合工业化大生产；免疫原性，生物相容性差，毒性大。

癌症是除心血管疾病外死亡率最高的疾病之一。目前，临床上使用的癌症治疗手段包括手术、放疗以及化疗药物治疗。其中，化疗是综合治疗的主要措施之一。然而，常用化疗药物由于不能区分正常细胞和肿瘤细胞，难以实现选择性靶向肿瘤细胞。因此，临床应用时常会产生诸如骨髓抑制、心脏毒性、肾毒性等严重全身毒副作用。此外，大部分肿瘤术后复发率高达60%以上，症状包括原发病灶复发和远端转移，原因与手术难以彻底清除肿瘤细胞有关。因此，一些局部给药和治疗的策略将有益于肿瘤的术后辅助治疗。光热治疗（PTT）是一种利用光热材料将近红外光转化为热，利用热效应杀死肿瘤细胞的治疗方法。但是，已有的光热材料本身不具有肿瘤细胞选择性，而通过全身给药方式分布于全身各大脏器也容易产生毒性反应。

亲水性高分子材料是构成亲水凝胶三维网状结构的骨架材料。线性亲水性高分子材料如多糖、蛋白来源的天然高分子具有来源广泛、生物相容性好等特点。分散在水溶液介质中的线性聚合物高分子通过多种机理发生交联，形成三维网状结构的水凝胶。成胶机理包括温度引起的聚合物链缠绕和折叠、聚合物自组装、离子交换胶凝、化学键交联、静电相互作用等。常用的线形亲水性高分子材料有海藻酸钠、肝素、壳聚糖、硫酸软骨素、透明质酸、纤维素、瓜尔胶、胶原、明胶、糖基化蛋白等。