[发明专利]艾日布林中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种艾日布林中间体B的制备方法，包括以下步骤：

(1)将D-古洛糖酸内酯与4-甲基环己酮或其衍生物在无水氯化锌的催化条件下进行缩合反应，得到化合物AL01：

其中R₁为H，C_1～6烷基，或被卤素取代的C_1～6烷基，其中D-古洛糖酸内酯的投料量为1摩尔当量，无水氯化锌的用量为0.01～0.05摩尔当量，反应温度为120～150℃，

(2)将化合物AL01通过还原反应，转化成化合物AL02：

(3)将化合物AL02，在碱性条件下开环，与(甲氧基甲基)三苯基氯化膦反应，得到化合物AL03

(4)将化合物AL03加入到反应溶液中，在OsO₄催化下，关环反应，转化成化合物AL04：

(5)将化合物AL04的羟基选择性用乙酰基保护，转化成化合物AL05：

(6)将化合物AL05与3-三甲基甲硅烷基戊-4-烯酸甲酯及BF₃·Et₂O反应，转化成化合物AL06：

(7)将化合物AL06在碱性条件下进行环合，得到化合物AL07：

(8)将化合物AL07通过氧化反应，转化成化合物AL08

(9)将化合物AL08与1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯反应，转化成化合物B

其中，反应体系中需加入NiX₂，CrCl₂，铝屑和三甲基氯硅烷，并且，NiX₂用量为0.02～0.08摩尔当量、CrCl₂为0.1～0.3摩尔当量；

其中R₁为H，C_1～6烷基，或被卤素取代的C_1～6烷基。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)以无水氯化锌作为催化剂，其用量为0.01～0.05摩尔当量；

步骤(3)碱性条件所用碱为NaHMDS，

步骤(9)中，NiX₂为NiBr₂或NiCl₂。

3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤(3)将化合物AL02溶解于四氢呋喃，加入(甲氧基甲基)三苯基氯化膦，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液，进行反应，得到化合物AL03；

步骤(4)反应溶剂为丙酮和水，其中，丙酮与水的用量比为4～6:1(v/v)；

步骤(5)以乙酸和乙酸酐作为反应溶剂，加入无水氯化锌，进行反应；

步骤(6)以乙腈为反应液，加入3-三甲基甲硅烷基戊-4-烯酸甲酯、BF₃·Et₂O进行反应；

步骤(7)以四氢呋喃为反应溶剂，使化合物AL06与苄基三甲基氢氧化铵反应，转化成化合物AL07；

步骤(8)以乙酸乙酯和水作为反应溶剂，以NaIO₄为氧化剂；

步骤(9)以DMF为溶剂，向反应体系中加入化合物AL08，NiX₂，CrCl₂，铝屑和三甲基氯硅烷，以及1-溴-2-三甲基甲硅烷基乙烯，搅拌反应，得到化合物B，其中，NiX₂为NiBr₂或NiCl₂。

4.一种化合物A的制备方法，其特征在于，采用权利要求1～3任一项所述方法制备化合物B脱去缩酮保护，转化成化合物A：

其中R₁为H，C_1～6烷基，或被卤素取代的C_1～6烷基。

5.一种艾日布林或其甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，(1)采用权利要求1所述方法制备化合物B，或采用权利要求4所述方法制备化合物A，(2)步骤(1)得到的化合物B或化合物A为中间体制备艾日布林或其甲磺酸盐。