[发明专利]艾日布林中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种艾日布林中间体及其制备方法，具体提供了一种以甲基环己酮作为艾日布林多个中间体的羟基保护基，进而提供了结构全新的中间体，以及这些中间体的制备方法。与现有技术相比，本发明提供的艾日布林中间体制备方法收率高，多个步骤减少了铬试剂的使用，大大降低生产成本，并减少环境污染；此外本发明还提供了由这些中间体制备艾日布林的方法，本发明提供的该方法能够显著提高艾日布林的总收率。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。

背景技术

甲磺酸艾日布林由日本卫材制药公司开发，注射液于2010年11月获得美国FDA批准上市，商品名HALAVEN。作为具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，甲磺酸艾日布林是第1个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药。甲磺酸艾日布林为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供了新的治疗手段，是一个极具应用价值的药物。

WO9965894首次公开了艾日布林的结构，并报道了涵盖艾日布林的通式化合物及其各中间体片段的合成方法，该方法反应步骤繁琐，总收率低。

Kishi等报道了一种艾日布林关键中间体A(下式A)的制备方法，具体如下：

该制备方法中，原料D-古洛糖酸内酯的羟基采用环己酮保护，至合成化合物B的总收率为19.2％，并且合成化合物B的NHK反应中铬试剂用量通常是400mol％～1600mol％之间，成本高，而且重金属污染环境。由此再合成艾日布林，总收率更低，难以在放大生产中应用。

发明内容

针对现有技术中间体A的合成方法中存在的缺点，本发明提供一种艾日布林关键中间体A的制备方法，该方法收率高，操作简单，质量可控且纯度较高，环境友好，适合大规模生产应用。

首先，本发明提供了一种化合物AL01的制备方法，包括：将D-古洛糖酸内酯与4-甲基环己酮或其衍生物进行缩合反应，得到化合物AL01：

其中R₁为H，C_1～6烷基，或被卤素取代的C_1～6烷基；优选，所述缩合反应是在路易斯酸的催化条件下进行；进一步的优选，D-古洛糖酸内酯的投料量为1摩尔当量，路易斯酸的用量为0.01～0.05摩尔当量，反应温度为120～150℃；更优选的，所述路易斯酸为无水氯化锌。

本发明另一方面，还提供了一种艾日布林中间体B的制备方法，包括以下步骤：

(1)采用前由D-古洛糖酸内酯与4-甲基环己酮或其衍生物进行缩合反应，制备化合物AL01；

优选的，将D-古洛糖酸内酯与4-甲基环己酮，在合适的溶剂(如甲苯溶液)中，合适的催化剂如无水氯化锌作用下，缩合，得到化合物AL01。进一步的优选，无水氯化锌用量为0.01～0.05摩尔当量；反应温度为120～150℃；4-甲基环己酮的用量为2～4摩尔当量；

(2)将化合物AL01通过还原反应，转化成化合物AL02：

其中，优选的，将化合物AL01加入到合适的溶剂(如甲苯)中，然后冷却下缓慢加入DIBALH，通过还原反应，得到化合物AL02；

(3)将化合物AL02溶解于四氢呋喃，在碱性条件下与(甲氧基甲基)三苯基氯化膦反应，得到化合物AL03

其中，优选，碱性条件所用碱为NaHMDS；

(4)将化合物AL03加入到反应溶液中，在OsO₄催化下，与N-甲基吗啉N-氧化物反应，转化成化合物AL04：