[发明专利]甲基二磺隆的制备方法

权利要求书

1.一种甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，包括：

以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下发生亲核取代反应，得2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯；

2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯在H₂及雷尼镍作为还原剂条件下，发生还原反应，得4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)；

在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯中滴加甲磺酰氯，反应得2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯；

2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯经氯气氯化，然后氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺；

最后2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺与4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。

2.根据权利要求1所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤1)以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下反应，得到2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯，即化合物2，反应式如下：

步骤2)2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯在H₂及还原剂为雷尼镍的条件下，发生还原反应得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯，即化合物3，反应式：

步骤3)在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯、缚酸剂和反应溶剂的混合物中滴加甲磺酰氯，反应得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯，即化合物4，反应式：

步骤4)2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯在氯气条件下，氯化得到磺酰氯，然后通入氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺，即化合物5，反应式：

步骤5)2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶在DBU的条件下得到甲基二磺隆，即化合物6，反应式：

3.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤1)中，苄硫醇与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～4。

4.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂为DMF。

5.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤1)中，通过滴加氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液来提供碱性条件。

6.根据权利要求5所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，碱性条件采用氢氧化钾溶液，氢氧化钾溶液的浓度选择为10～20％，氢氧化钾与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～2。

7.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤2)中，雷尼镍的投料量为2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)的质量的20％～80％。

8.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应溶剂为通入氨气至饱和的甲醇，氢气压力为0.1～5MPa，反应温度为10～30℃，反应时间2～5个小时。

9.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷。

10.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤3)中，缚酸剂选择吡啶或者三乙胺，缚酸剂加入的量与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～2。

11.根据权利要求2所述甲基二磺隆的制备方法，其特征在于，步骤3)中，甲磺酰氯加入的方法为低温滴加，温度为0～10℃，滴加完毕后室温反应1～4个小时，甲磺酰氯与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～2。