[发明专利]具有式（I）结构的铂类化合物、制备及其应用

说明书

本发明提供式(I)的铂类化合物及其制备方法和应用，通过反式‑二氨甲基环丁烷草酸盐制备得到该铂类化合物，该产品对多种癌症具有治疗活性。本发明还提供了结构式(I)的铂类化合物的检测方法，所述方法为HPLC法；其中所述的HPLC法的检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以8‑12mol/L的醋酸铵溶液为流动相A，甲醇：乙腈＝1:(0.8‑1.2)为流动相B，进行梯度洗脱；检测波长为234‑236nm，流速为每分钟0.5‑1.5ml，柱温为38‑42℃。该检测方法的灵敏度高，专属性强，重复性好，准确度高，能够用于洛铂质量的控制检测。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种具有式(I)结构的铂类化合物及其制备方法和在药物中的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

洛铂(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物，其化学名称为：顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N']-[(2S)-乳酸-O1,O2]-铂(II)，分子式为C₉H₁₈N₂O₃Pt，分子量为397.34，化学结构式如下式(a)所示：

洛铂具烷化作用,属烷化剂(广义)。具有良好的抗肿瘤作用，如对离体AH135-瘤、B16-黑色素瘤、结肠癌115，在体小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛铂的特点是抗癌活性强，毒性低，无蓄积毒性和肾毒性，并且对骨髓毒性较小，目前已上市的注射用洛铂主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。

发明内容

为了保证该药物的安全、有效、质量可控，对其有关物质及有关物质的检测方法的研究显得十分重要。针对该药物，由于三个手性碳的存在以及制备过程产生的有关物质，因此确认有关物质结构以及寻找到合适的检测方法用于控制该药物的产品质量成为本领域急需解决的技术问题。

本发明为了解决技术问题，重要的是具有式(I)的铂类化合物的制备，并建立针对该化合物在洛铂中作为有关物质的检测方法以及该化合物的抗肿瘤的应用。

本领域技术人员知道，任何影响药物纯度的物质统称为有关物质。有关物质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定有关物质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定有关物质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

具体来说，本发明通过如下技术方案实现的。

一种铂类化合物，其结构如下式(I)所示：

一种上述铂类化合物的制备方法，其中，所述铂类化合物通过下述(式1化合物)制备得到：

优选所述化合物1通过下面的反应过程制备得到：

其中，优选制备化合物1的反应温度为25-35℃。

其中优选地，所述铂类化合物通过化合物2制备得到：

优选的是，通过化合物1制备化合物2的反应中，温度为25-35℃(更优选反应时间为15-20小时)；更优选地，温度为30℃，反应时间为18小时。

对于所述的制备方法，优选地，其中，通过化合物1制备所述化合物2中，化合物1和硝酸银的摩尔比例为：1:1-2；优选为1:1.79。

对于所述的制备方法，优选地，其中，通过化合物2制备所述式(I)所示的铂类化合物的反应中，温度为25-35℃，反应时间为1-5小时；优选地，温度为30℃，反应时间为3小时；

或者该反应中，化合物2和草酸钾一水合物的摩尔比例为1:1-3。