[发明专利]具有L1和L2结构的铂类物质及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有L1和L2结构的铂类物质及其制备方法和应用。其中所述铂类物质为具有如下结构式的L1或L2铂类化合物或者二者的混合物：其中L1和L2可以互换。所述铂类物质的检测方法为HPLC法或HPLC‑MS法，所述的HPLC法的检测条件为：用硅胶表面涂敷有纤维素‑三(3‑氯‑4‑甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂，以正己烷‑乙醇(体积＝60‑70:30‑40)为流动相，流速为每分钟0.8‑1.5mL，检测波长为208‑212nm，柱温为30‑40℃，等度洗脱30‑50min。本发明的铂类物质可以用于制备抗肺癌、白血病、胃癌、卵巢癌和/或肾癌的药物中。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种具有式L1和L2结构的铂类物质及其制备方法和在药物中的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

洛铂(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物，其化学名称为：顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N']-[(2S)-乳酸-O1,O2]-铂(II)，分子式为C₉H₁₈N₂O₃Pt，分子量为397.34，化学结构式如下式(a)所示：

洛铂具有烷化作用,属烷化剂(广义)。具有良好的抗肿瘤作用，如对离体AH135-瘤、B16-黑色素瘤、结肠癌115，在体小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛铂的特点是抗癌活性强，毒性低，无蓄积毒性和肾毒性，并且对骨髓毒性较小，目前已上市的注射用洛铂主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。

发明内容

为了保证洛铂药物的安全、有效、质量可控，对其有关物质及有关物质的检测方法的研究显得十分重要。针对该药物，由于三个手性碳的存在以及制备过程产生的有关物质，因此确认有关物质结构以及寻找到合适的检测方法用于控制该药物的产品质量成为本领域急需解决的技术问题。

本发明要解决的技术问题是：具有结构L1和L2的铂类物质的制备，并建立针对该化合物在洛铂中作为有关物质的检测方法以及该化合物的抗肿瘤的应用。

具体来说，本发明通过如下技术方案实现的。

一方面，本发明提供了一种铂类物质，所述铂类物质为具有如下结构式的L1或L2的化合物或L1和L2的混合物：

其中，L1和L2可以互换。

另一方面，本发明提供了一种铂类物质的制备方法，经过如下结构式的化合物6制备得到：

优选的是，通过化合物6制备所述铂类物质的反应中，将化合物6的溶液与乳酸化合物7反应得到L1和L2的混合物，进一步优选的是，所述化合物6与乳酸化合物7的摩尔比为1:1-2；进一步优选的是，用乳酸化合物7调节体系pH为6.4-6.8，进一步优选的是，反应温度为25-35℃，优选30℃；进一步优选的是，反应时间为72-96小时，优选87小时；

其中，所述乳酸化合物7的结构式如下：

优选的是，上述的制备方法，所述化合物6经过如下结构式的化合物5制备得到：

优选的是，通过化合物5制备化合物6的反应中，加入树脂反应，之后过滤得到滤液，洗涤树脂得到洗液，合并滤液和洗液得到含化合物6的溶液，优选的是，所述树脂是经氢氧化钠水溶液处理的树脂，进一步优选的是，氢氧化钠水溶液的浓度为1-2mol/L，进一步优选1.5mol/L；进一步优选的是，加入树脂反应0.5-2小时，进一步优选反应1小时。

优选的是，上述的制备方法，所述化合物5经过如下结构式的化合物4.1制备得到，更优选地经过如下结构式的化合物4制备得到：