[发明专利]一种双不同保护氨基酸的合成方法在审
| 申请号： | 201910212593.0 | 申请日： | 2019-03-20 |
| 公开（公告）号： | CN109824547A | 公开（公告）日： | 2019-05-31 |
| 发明（设计）人： | 葛胜祥;袁伟芳;徐红岩 | 申请（专利权）人： | 康化（上海）新药研发有限公司 |
| 主分类号： | C07C269/06 | 分类号： | C07C269/06;C07C271/22;C07C271/14;C12P41/00;C07C269/04;C07C271/16 |
| 代理公司： | 上海浦东良风专利代理有限责任公司 31113 | 代理人： | 张劲风 |
| 地址： | 200231 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 碱性试剂 氨基酸 合成 水中 乙酰氨基丙二酸二乙酯 对甲苯磺酰氯 氨基酸保护 甲基磺酰氯 目标化合物 生成化合物 反应条件 放大生产 氨基醇 加热水 卤代物 无机碱 乙酰化 丙酮 酶解 缩合 离子 溶解 解脱 | ||
1.一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）氨基醇的保护：氨基醇在碱性试剂的作用下加入Boc2O、Alloc-Cl或Cbz-Osu中的一种，得到化合物1；（2）加卤代物合成：化合物1与甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应后得到中间体，然后在丙酮中加入卤代物加热回流，得到化合物2；（3）卤代物与乙酰氨基丙二酸二乙酯缩合：化合物2在碱性试剂的作用下与乙酰氨基丙二酸二乙酯缩合，生成化合物3；(4)水解生成乙酰氨基酸：化合物3溶解于醇和水中，加入无机碱加热水解脱羧，得到化合物4；（5）酶解拆分：化合物4在去离子水中加入乙酰化酶，酶解得到化合物5；（6）氨基酸保护：化合物5在碱性试剂作用下，加入Fmoc-Osu、Cbz-OSu、Alloc-Cl 或Boc2O中的一种反应，得到目标化合物A；反应式如下:
式中n=1~5；
P1= Boc、Alloc或Cbz中的一种；
P2= Fmoc、Cbz、Alloc或Boc中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：步骤（1）氨基醇选自2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、4-氨基丁醇或5-氨基戊醇中的一种，所用碱性试剂为有机碱或无机碱。
3.根据权利要求2所述的一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：步骤（2）所用卤代物为碱金属卤代物。
5.根据权利要求3所述的一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：步骤（2）所用卤代物为碘化钠。
6.根据权利要求1所述的一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：步骤（3）所用碱性试剂选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钠或二异丙基胺基钠中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：步骤（3）所用碱性试剂为叔丁醇钾。
8.根据权利要求1所述的一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：步骤（4）所用无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求1所述的一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：步骤（5）所用乙酰化酶是由L-乙酰化酶得到L-构型的氨基酸，或是由D-乙酰化酶得到D-构型的氨基酸。
10.根据权利要求1所述的一种双不同保护氨基酸的合成方法，其特征是：步骤（6）所用碱性试剂为三乙胺或二异丙基乙基胺类有机碱，或选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中之一的无机碱。
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