[发明专利]一种双不同保护氨基酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种双不同保护氨基酸的合成方法，主要解决现有合成方法存在的反应条件苛刻危险、不适合放大生产等技术问题。技术方案为：一种双不同保护氨基酸的合成方法，包括以下步骤：氨基醇在碱性试剂的作用下加入Boc₂O、Alloc‑Cl或Cbz‑Osu中的一种，得到化合物1；与甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应后得到中间体，然后在丙酮中加入卤代物加热回流，得到化合物2；化合物2在碱性试剂的作用下与乙酰氨基丙二酸二乙酯缩合，生成化合物3；化合物3溶解于醇和水中，加入无机碱加热水解脱羧，得到化合物4；化合物4在去离子水中加入乙酰化酶，酶解得到化合物5；氨基酸保护：化合物5在碱性试剂作用下，加入Fmoc‑Osu、Cbz‑OSu、Alloc‑Cl或Boc₂O中的一种反应，得到目标化合物A。

技术领域

本发明涉及氨基酸的合成方法，特别涉及一种双不同保护氨基酸的合成方法。

背景技术

赖氨酸类碱性氨基酸，包括赖氨酸、鸟氨酸、高赖氨酸、2，4-二氨基丙酸等，它们分子中都含有两个氨基和一个羧基，具有非常重要的生物性能。在药物研究、多肽合成中需要用不同的保护基来区分分子中的两个氨基，其中α-位芴甲氧羰基（Fmoc）-保护，末端-叔丁氧羰基(Boc)-保护是最重要的形式，即N-芴甲氧羰基-N’-叔丁氧羰基-类赖氨酸。常用的合成此类双不同保护氨基酸的方法是先合成未保护的氨基酸，然后用铜络合-保护末端胺基-铜解离-保护α-位氨基，见下方程式：

其中未保护的氨基酸大多需要天然提取或化学合成。以高赖氨酸为例，合成的常见的方法有：

方法1：生物有机与药物化学通讯[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1997,7(14),1937 ~ 1940]。使用不对称合成手性助剂[(S)-4-苄基-2-恶唑烷酮]经5步反应得到手性的目标产物，但是过程中二次用到强碱的低温反应，还用叠氮化物、双氧水、钯炭催化氢化等，极其危险，不适合放大生产。见下方程式：

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方法2：美国化学会—生物化学[ACS Chemical Biology,2016,11(3),755~762]。以烯丙基甘氨酸为原料，经与Boc-丙烯胺复分解反应，得到分子骨架，在经过氢化还原双键得到目标化合物。该方法所用复分解反应需要昂贵的催化剂(1，3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯亚甲基)合钌（Hoveyda-Grubbs catalyst 2ndgeneration），反应复杂，产物需要硅胶柱层析分离，最后还需要钯炭加氢还原反应，这些只适合实验室克级以下的合成，不适合大量合成。合成路线如下：

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发明内容

本发明的目的是提供一种双不同保护氨基酸的合成方法，主要解决现有合成方法存在的反应条件苛刻危险、不适合放大生产等技术问题。

所述的一种双保护氨基酸，其结构如下：

式中n=1~5；

P₁= Boc、Alloc或Cbz中的一种；

P₂= Fmoc、Cbz、Alloc或Boc中的一种；

本发明思路是以在市场上可以大量采购到的乙酰氨基丙二酸二乙酯为起始原料，与保护氨基的卤代物缩合，经水解，拆分，再氨基保护得到目标产物A。

合成路线如下：

式中n=1~5；

P₁= Boc、Alloc或Cbz中的一种；