[发明专利]一种鲑降钙素注射液的制备工艺

说明书

本发明公开了一种鲑降钙素注射液的制备工艺，属于医用药品领域。该注射液的具体制备流程为：（1）将内包材安瓿瓶用注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；（2）按处方量称取鲑降钙素、冰醋酸、醋酸钠、氯化钠备用，用适量注射用水搅拌使其完全溶解，再加注射用水至全量，搅匀；（3）充氮、过滤、灌封于备用内包材中，即得。由该工艺方法得到的鲑降钙素注射液产品含量偏差更小，含量均匀性好。

技术领域

本发明涉及一种注射剂的制备方法，具体涉及影响骨代谢药物的一种制备工艺，属于医用药品领域。

背景技术

鲑降钙素在治疗骨质疏松领域有着举足轻重的地位，而且鲑降钙素活性高，临床使用浓度低，在微克级。但其在注射剂生产中含量下降矛盾非常突出，实现所述鲑降钙素注射剂的含量均匀性合格对于其生产有非常突出的实际意义。

用专利CN105535941A的制备工艺进行验证试验得出同一个批次含量偏差很大，不符合国家药典标准（鲑降钙素注射液含量美国药典标准为80-120%，欧盟药典标准90-105%，中国药典标准为90.0-115.0%），由此可以得出此专利仍然没有彻底解决鲑降钙素注射液生产过程中含量偏差大的实质问题。专利CN105535941A的工艺过程是用高浓度的葡萄糖溶液冲洗管路，同时用处方中辅料饱和管路，高浓度的葡萄糖溶液饱和管路后在管路表面形成一种保护膜来阻隔管路对鲑降钙素的吸附，就使得葡萄糖溶液浓度低于处方规定，由此实际上也就改变了药液的处方，这个是不符合国家规定的。

鲑降钙素注射液含量均匀性在现有生产工艺中是一个比较突出的问题，我们用不同生产厂家现有的生产工艺进行验证后得出效果不理想，仍然无法解决注射剂含量偏差大和均匀性的问题，所以现在市场上很多厂家都不能生产出合格产品。

根据«除菌过滤技术及应用指南»要求，使用滤芯除菌过程中要保证药液不与滤芯发生化学反应，且要保证滤芯在药液中不能释放出其他物质及对药液主成分吸附最小。

我们从理论上分析，鲑降钙素是多肽化学结构，本身在不同材质中都存在吸附。我们用配制容器、管道、滤芯、泵、阀门对鲑降钙素做吸附试验证明：滤芯是药液中的鲑降钙素被吸附的最重要因素，滤芯对药液中的鲑降钙素吸附最强，且滤芯材质不同对鲑降钙素的吸附也不同。疏水性材质的惰性最强，吸附最大，吸附后的药液含量已经不符合国家药典标准；亲水性材质的惰性居中，吸附的后药液含量仍然不符合国家药典标准；金属材质的惰性最低，特别是对多肽类结构的鲑降钙素吸附最低，吸附后药液含量符合国家药典标准。

金属类材质的滤芯虽然除菌过滤过程中的吸附少了很多，药液含量也符合国家药典标准，但是药液含量均匀性偏差是存在的，在鲑降钙素注射液试生产灌装过程的前、中、后三个阶段取样检测结果发现：灌装的前、中两个阶段药液含量都不符合国家药典标准（含量90.0-115.0%），灌装的最后一个阶段药液含量符合国家药典标准且药液含量偏差都小于其他两个材质的滤芯过滤后的药液含量偏差。由此启发在生产工艺上采用混合工艺，配制容器、管道、泵、阀门用不锈钢材质，尤其除菌过滤用的滤芯必须是金属材质，根据此想法重新进行了试验，采用人工三次循环混合后再灌装，在灌装的前、中、后三个阶段取样检测发现含量偏差很小，含量均匀性一致。

鲑降钙素注射液的药品标准要求此药品要在2-8℃保存，表明此药品为冷藏药品，因此配制药液时的温度越低越好，这是常识，但我们申报批文时做的25℃加速试验在8小时内质量符合国家标准，杂质可控。

目前，鲑降钙素临床上已经在使用的剂型有注射剂（注射液和冻干）、鼻用喷雾剂。其中注射液有50单位（1ml:8.3ug)和100单位（1ml:16.7ug），鼻用喷雾剂有2ml:250μg,药液浓度低，而且由于鲑降钙素的吸附，引起鲑降钙素液体制剂生产过程中药液均匀性、产品含量均匀度的矛盾相当突出。这对临床使用也带来相当大的风险，浓度高的会引起严重不良反应，浓度低了会影响疗效。

发明内容