[发明专利]一种3α，6α（β），12α-三羟基-5β-胆酸的合成方法

权利要求书

1.一种3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸7a和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b的合成方法，其特征在于，

包括如下步骤：

第一步：甲基化：将3α，7α，12α-三羟基-5β-胆酸26溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾、碘甲烷，于室温下搅拌反应至薄层色谱检测显示反应结束，得到3α，7α，12α-三羟基-5β-胆酸甲酯27；

第二步：氧化：将3α，7α，12α-三羟基-5β-胆酸甲酯27溶于丙酮/水的混合溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺，于室温下搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，12α-二羟基-7-酮-5β-胆酸甲酯28；

第三步：烯醇硅醚化：将3α，12α-二羟基-7-酮-5β-胆酸甲酯28溶于干燥的二氯甲烷中，加入2，6-二甲基吡啶，再加入叔丁基二甲硅烷基三氟甲磺酸酯，室温下搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，7α，12α-三叔丁基二甲硅氧基-5β-胆酸-6-烯甲酯29；

第四步：Mukaiyama羟醛缩合反应：将3α，7α，12α-三叔丁基二甲硅氧基-5β-胆酸-6-烯甲酯29溶于干燥的二氯甲烷中，将反应液置于-80℃，依次加入乙醛、三氟化硼乙醚溶液，搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-酮-5β-胆酸甲酯30；

第五步：还原：将3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-酮-5β-胆酸甲酯30溶于甲醇/四氢呋喃的混合溶液中，于0℃加入硼氢化钠，搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-羟基-5β-胆酸甲酯31；

第六步：乙酰化：将3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-羟基-5β-胆酸甲酯31溶于吡啶中，依次加入4-二甲氨基吡啶、醋酐，于80℃搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-乙酰氧基-5β-胆酸甲酯32；

第七步：氧化裂解：将3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-乙酰氧基-5β-胆酸甲酯32溶于二氯甲烷中，通入臭氧，于-78℃下搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-羰基-7-乙酰氧基-5β-胆酸甲酯33；

第八步：还原脱除：将3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-羰基-7-乙酰氧基-5β-胆酸甲酯33溶于四氢呋喃中，氩气保护，加入甲醇，脱氧，再加入碘化钐四氢呋喃溶液，于室温下搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-羰基-5β-胆酸甲酯34；

第九步：还原：将3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-羰基-5β-胆酸甲酯34溶于二氯甲烷中，于0℃加入甲硼烷-叔丁胺络合物，于室温下搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-羟基-5β-胆酸甲酯混合物35；

第十步：去保护：将3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-羟基-5β-胆酸甲酯35溶于甲醇中，于0℃加入浓盐酸甲醇溶液，于室温下搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸甲酯18a和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸甲酯18b；

第十一步：水解：将3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸甲酯18a/3α,6β,12α-三羟基-5β-胆酸甲酯18b溶于四氢呋喃、甲醇、水的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物，于室温下搅拌反应至薄层色谱检测反应结束，得到3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸7a/3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b。

2.如权利要求1所述3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸7a和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b的合成方法，其特征在于，在第五步中，所述3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-酮-5β-胆酸甲酯30：硼氢化钠：甲醇：四氢呋喃的质量比范围为1：0.05-0.2：7-9：8-10；上述第六步中，所述3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-羟基5β-胆酸甲酯31：DMAP：醋酐：吡啶的质量比范围为1：0.1-0.2：0.5-1.0：10-20；上述第八步中，所述3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-羰基-7-乙酰氧基-5β-胆酸甲酯33：甲醇：碘化钐四氢呋喃溶液：四氢呋喃的质量比范围为1：0.5-2：50-70：25-30。

3.如权利要求2所述3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸7a和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b的合成方法，其特征在于，第五步中，所述3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-酮-5β-胆酸甲酯30：硼氢化钠：甲醇：四氢呋喃的质量比为1：0.1：8：9；上述第六步中，所述3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-乙叉基-7-羟基5β-胆酸甲酯31：DMAP：醋酐：吡啶的质量比为1：0.15：0.7：14；上述第八步中，所述3α，12α-二叔丁基二甲硅氧基-6-羰基-7-乙酰氧基-5β-胆酸甲酯33：甲醇：碘化钐四氢呋喃溶液：四氢呋喃的质量比为1：1：59：27。