[发明专利]一种3α，6α（β），12α-三羟基-5β-胆酸的合成方法

说明书

本发明公开了3α，6α，12α‑三羟基‑5β‑胆酸和3α，6β，12α‑三羟基‑5β‑胆酸的合成方法，以3α，7α，12α‑三羟基‑5β‑胆酸为原料，经Mukaiyama羟醛缩合反应、氧化裂解、还原脱除等十步反应制得3α，6α，12α‑三羟基‑5β‑胆酸和3α，6β，12α‑三羟基‑5β‑胆酸。本发明合成方法绿色、高效的特点。

技术领域

本发明涉及3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸化合物的制备新方法，属于有机化合物制备技术领域。

背景技术

胆酸类化合物的体内代谢水平与肝病患者、胚胎及新生儿的健康情况密切相关。然而，目前关于该类化合物的合成方法的文献报道较少。S.L.HSIA课题组报道了以猪胆酸1为原料，主要经氧化，保护，还原等反应合成3α，6α-二羟基-5β-胆酸4的方法（如图1所示，参考文献：J. Bio. Chem.1958,233(6): 1337）。

Robert L课题组报道了以3α，7α，12α-三羟基-5β-胆酸为原料首先合成关键Δ^6,7烯中间体5，再选择性羟溴加成，脱溴及水解反应合成3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b的方法（如图2所示，参考文献：J. Bio. Chem.1960,236(3): 685）。

Takashi Iida课题组报道了以3α，12α-二羟基-5β-胆酸为原料，经关键的双烯中间体15、20选择性地环氧、开环氧在C6位引入羟基的策略来合成3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸（7a，如图4所示，参考文献：J. Lip. Res. 1991, 32: 649）和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸（7b，如图3）的方法。

综上，前述现有技术即3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸7a和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b的合成方法，其合成效率不高，经六步反应才能制备关键中间体14，再分别经十二步和五步反应才能最终制备得到目标产物7a和7b。同时合成中所使用到的氧化剂重铬酸钾具有致癌性，环境不友好。所以发展更加高效，绿色环保的路线完成7a、7b的制备仍具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供制备3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸7a和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b的方法。本发明通过以下技术方案解决现有3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸7a和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b制备方法中存在的合成路线长、使用环境不友好的试剂、合成成本高等问题。本发明具有高效、经济和环境友好的特点：以牛、羊体内含量丰富的3α，7α，12α-三羟基-5β-胆酸26为起始原料（来源丰富，成本低），主要经Mukaiyama羟醛缩合反应、氧化裂解、还原脱除等反应制得3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸7a和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b。其具体反应过程如图5所示：

现详细说明本发明3α，6α，12α-三羟基-5β-胆酸7a和3α，6β，12α-三羟基-5β-胆酸7b的合成方法，包括以下步骤：

第一步:甲基化。将3α，7α，12α-三羟基-5β-胆酸26溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入碳酸钾、碘甲烷，于室温下搅拌反应至薄层色谱检测显示反应结束。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品经闪式硅胶柱层析得白色固体即3α，7α，12α-三羟基-5β-胆酸甲酯27。上述第一步中，所述3α，7α，12α-三羟基-5β-胆酸26：碳酸钾：碘甲烷：DMF适用的质量比范围为1：0.5-1.5：1-3：20-25。