[发明专利]基于静电喷射的透明质酸寡糖修饰的靶向纳米药物载体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及基于静电喷射的透明质酸寡糖修饰的靶向纳米药物载体及其制备方法和应用。本发明采用同轴静电喷射技术，将多西紫杉醇包裹于透明质酸寡糖‑壳聚糖聚合物中，制备透明质酸寡糖修饰的靶向纳米药物载体，该方法装置简单，操作简便，是一种很有发展前景的制备透明质酸寡糖修饰的靶向纳米药物载体的方法。本发明制备的壳核结构透明质酸寡糖修饰的靶向纳米药物载体，具有药物缓释和靶向传递的作用，其原料来源广泛，具有良好的生物相容性和可降解性；透明质酸可以有效识别肿瘤细胞表面的CD44受体，使得透明质酸寡糖修饰的靶向纳米药物载体具有良好的靶向作用；壳聚糖是甲壳素脱乙酰化的产物，对机体有良好的适应性。

技术领域

本发明涉及基于静电喷射的透明质酸寡糖修饰的靶向纳米药物载体及其制备方法和应用，属于静电喷射、纳米材料技术领域。

背景技术

目前，许多癌症药物由于非特异性的生物分布和靶向性，水溶性差，毒副作用大和口服生物利用度低等，导致癌症药物可利用率大大降低。因此，癌症药物需要借助高性能的载体才能更好地实现其利用度。纳米递送系统由于颗粒尺寸较小，负载药物能力强，能够控制药物释放，增加药物的靶向能力，和提高药物的水溶性及稳定性成为现在研究的热点，其原理是将药物或生物分子包载到载体材料内部或吸附到其外表面上。载药颗粒具有许多优点：由于粒径较小，从而避免了吞噬细胞的快速清除；可以穿透细胞和组织间隙到达靶器官；由于材料的生物降解性，pH、离子和温度敏感性，具有控释性质；可以提高药物利用率并减少毒副作用等。

透明质酸(HA)通常被认为是一种无毒、可生物降解的天然酸性多糖大分子。HA由于可以与各种癌细胞表面过度表达的CD44受体的特异性相互作用，被广泛用作纳米药物颗粒的载体材料。透明质酸寡糖(Mw10KDa)可以竞争内源性大分子HA与受体结合，导致已结合CD44受体的大分子HA被替换。壳聚糖(CTS)在自然界中广泛存在，是甲壳素脱乙酰化的产物，不引起过敏反应和排斥反应，与活组织生物相容性好。它慢慢分解成无害的产物(氨基糖)，被人体完全吸收。壳聚糖和透明质酸都有良好的生物相容性和可降解性，它们广泛的应用于药物递送系统。多西紫杉醇(DTX)是一种广谱的抗肿瘤药，可以促进微管的组装防止微管的解聚，稳定微管聚合物，使细胞周期停留在G₂/M期，从而抑制癌细胞的分裂和增值。

中国专利文献(CN108670960A)公开了一种包载多西紫杉醇的透明质酸寡糖-壳聚糖微球及其制备方法与应用，所述透明质酸寡糖-壳聚糖微球的制备方法，包括步骤：(1)采用EDC/NHS交联法形成透明质酸寡糖-壳聚糖偶联产物；(2)将步骤(1)制备的透明质酸寡糖-壳聚糖偶联产物和多西紫杉醇，以醋酸(HAc)溶液为水相，液体石蜡为油相，三聚磷酸钠溶液为交联剂，将透明质酸寡糖-壳聚糖偶联产物溶于HAc溶液中，多西紫杉醇溶于甲醇中，两者混合，依次加入液体石蜡和三聚磷酸钠溶液，乳化交联后，经洗涤冷冻干燥制得包载多西紫杉醇的透明质酸寡糖-壳聚糖微球。传统的制备载药颗粒的方法有乳化法、喷雾干燥法、溶剂挥发法、离子凝胶法等，但这些方法在乳化交联过程中都需要使用有毒副作用的化学交联剂，并且制得的颗粒粒径分布不均匀、药物缓释性差。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了基于静电喷射的透明质酸寡糖修饰的靶向纳米药物载体及其制备方法和应用，该方法装置简单、操作简便，不使用有毒副作用的乳化交联剂，制备得到的透明质酸寡糖修饰的靶向纳米药物载体具有药物缓释和靶向传递的作用，颗粒粒径分布均匀、药物缓释性好。

术语说明：

EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，一种交联剂。

NHS：N-羟基琥珀酰亚胺，一种交联剂。

EDC/NHS交联法：在2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)缓冲液中，以EDC和NHS为交联剂，制备透明质酸寡糖和壳聚糖偶联产物，该交联剂无毒、生物相容性良好。

本发明的技术方案如下：