[发明专利]一种枸橼酸托法替布的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，提供了一种托法替布的制备方法，以((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑甲基‑(7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑基)‑胺为起始原料经氢化脱苄反应，再酰胺化形成托法替布，与枸橼酸成盐后得到枸橼酸托法替布。本发明开发的工艺，产品质量非常高，纯度99.9%以上，单杂小于0.1%，满足枸橼酸托法替布药品注册原料药质量标准。氢化反应使用盐酸水溶液做溶剂，氢化反应非常安全绿色环保。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布原研公司为辉瑞，其化学名为：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐(1:1)，商品名： XELJANZ。托法替布主要用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。2012.11.06在美国上市，2013.05在日本上市，2017.03 在中国上市。

枸橼酸托法替布是具有R，R构型的立体结构，具体以下结构：

原研专利CN1325498C以((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-胺经脱苄基后进行酰胺化反应，后与枸橼酸生成枸橼酸托法替布。该路线是晶型专利的路线，是制备托法替布的主流路线，后期大部分专利均是对原研晶型专利的制备方法的优化，原研制备专利中记载路线如下：

CN104059016A为哌啶先和氰基乙酸缩合后脱去保护基与4-氯吡咯并嘧啶反应，后和枸橼酸成盐得到托法替布专利中记载路线如下：

原研辉瑞申请的另一篇的制备方法专利CN101233138A报道的采用不同的起始物料制备枸橼酸托法替布，专利中记载路线如下：

Tetrahedron letters(2013)，Asymmetric Total Synthesis of Tofacitinib报道的采用不同保护基(Boc)的哌啶作为起始物料制备枸橼酸托法替布，专利中记载路线如下：

以上4条路线，只有原研专利CN1325498C中所记载物料市场有供应，其余物料均无法获取或获取成本极高，同时原研专利所记载制备方法具有反应时间长、后处理繁琐，产品纯度不稳定、成本高等明显缺点。

由此，在本领域中需要生产产率高、质量好，且适宜工业化生产的枸橼酸托法替布制备方法。

发明概述

鉴于原研专利工艺复杂，工艺耗时且后处理繁琐，容易产生多种杂质，发明人经过一系列的研究发现，在参考原研专利CN1325498C基础上，基于质量源于设计的理论，经过大量实验，探索出一种更高效的枸橼酸托法替布的制备方法，该方法操作简单，产品收率高，质量好，工艺稳定，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)室温下，将((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶 -4-基)-胺加入到酸水中搅拌至溶解，向上述混合液中加入催化剂，低压条件下进行氢化反应。反应结束后滤除催化剂，浓缩得到((3R,4R)-4-甲基- 哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-胺盐；