[发明专利]一种溴元素循环利用制备氨甲苯酸的方法

说明书

本发明公开了一种溴元素循环利用制备氨甲苯酸的方法，所述方法包括：对甲基苯甲酸和溴代剂在催化剂I和氧化剂存在下的进行溴代反应制得对溴甲基苯甲酸，再用氨水在催化剂II存在下进行氨解得到产物氨甲苯酸，溴代反应和氨解反应产生的含溴母液通过析出、蒸馏和过滤的方法进行回收。所述产物氨甲苯酸经过重结晶后的收率不低于96％，产品纯度为99％。所述溴代剂中含有溴元素，所述溴代剂选自溴化氢和酸性含溴溶液。所述方法得到的氨甲苯酸收率和纯度较高，并且对反应体系中的溴元素和氨水能够循环利用，降低生产成本。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种溴元素循环利用制备氨甲苯酸的方法。

背景技术

氨甲苯酸是一种促凝血药，具有优良的止血及预防出血作用，同时，氨甲苯酸能防止和改善肤色的色素沉积，因此广泛应用在医药和日化领域。氨甲苯酸的止血原理是，正常情况下，血液中的各种纤溶酶的天然拮抗物(即抗纤溶物质)的活性比纤溶物质活性高很多倍，所以不会发生纤溶性出血，但抗纤溶物质不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物所激活而形成的纤溶酶；纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血；纤溶酶通过其分子结构中和赖氨酸的结合部位而特异性地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性地阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶的吸附率，从而减少纤溶酶的激活程度，以减少出血；氨甲苯酸的立体构型与赖氨酸相似，能竞争性阻抑纤溶酶吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解而达到止血作用。氨甲苯酸也是制备止血药氨甲环酸的主要原料，市场需求量很大。

氨甲苯酸的制备方法主要包括以下几种：(1)采用对硝基苯甲酸为原料，经铁粉和盐酸还原得到对氨基苯甲酸，然后利用亚硝酸钠进行重氮化反应，再与氰化钠反应生成对氰基苯甲酸，最后在雷尼镍催化下经氢气还原得到氨甲苯酸，但是该合成路线步骤长，污染大，又用到剧毒的氟化钠，在生产上存在较大的安全隐患。(2)以对二甲苯为原料，经催化氧化、氯化和氨化三步反应得到氨甲苯酸，但是氯化反应限制多，副产物多，收率较低。(3)以对氰基氯苄为原料，经酸水解、氨化得到氨甲苯酸，该法虽然路线短，但水解时产生水解副产物苄基氯，且产品晶体结构有差异。工业化生产大多采用对甲基苯甲酸氯化、氨解生产氨甲苯酸，但是对甲基苯甲酸与氯气作用制得对氯甲基苯甲酸过程中，以对氯甲基苯甲酸计算收率仅为50％，氯原子的有效利用率仅为25％，氯化反应产生大量多氯代产物和异构体，副产成分复杂难以处理，最终产生大量废水、有机废渣和工业氯化钠，造成环境危害。

专利CN201510338012.X公开了一种氨甲苯酸的制备方法，该制备方法是以对氰基卤苄(特别是对氰基氯苄)为原料，经乌洛托品催化下的氨解反应，得到中间体对氰基苄胺，进而经酸水解得到终产物氨甲苯酸。专利CN201810634724.X提供了一种氨甲苯酸的合成方法，在4-卤甲基烷基苯甲酸酯和三乙胺中边搅拌边滴加溶有2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的乙醇-水溶液，反应完全后，蒸发溶液至有大量固体析出，冷却、过滤、干燥得到4-氨甲基烷基苯甲酸酯；将4-氨甲基烷基苯甲酸酯加入到酸溶液中，搅拌反应，冷却，加水，然后逐滴加碱至溶液显碱性，有大量固体析出，过滤、洗涤、干燥得到氨甲苯酸。

目前，氨甲苯酸的制备方法存在诸多问题，如原料不易获得，产品收率较低，制备过程复杂，成本较高，副产物较多且难以处理，过程产生大量废液和废渣，污染环境。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种溴元素循环利用制备氨甲苯酸的方法，所述方法以对甲基苯甲酸和溴代剂为起始原料，在催化剂和氧化剂联合作用下，制得对溴甲基苯甲酸，再与氨水作用得到氨甲苯酸。所述方法得到的氨甲苯酸收率和纯度较高，并且对反应体系中的溴元素和氨水能够循环利用，降低生产成本。