[发明专利]一种倍他米松17α-丙酸酯的制备方法

说明书

一种倍他米松17α‑丙酸酯的制备方法，采用倍他米松与原丙酸三乙酯反应，所述的反应在在四氢呋喃溶剂中进行且采用对甲苯磺酸作为催化剂，反应完成后，不经出料，直接在同一溶剂体系下，向体系中滴加三氯化铝溶液，滴加完毕后，保温反应，反应完毕后，经过后处理工艺得到倍他米松17α‑丙酸酯。本发明在解决倍他米松17α‑丙酸酯采用二氧六环或者二甲基甲酰胺或者其他溶剂等做反应溶剂的同时，还简化了制造流程、提高了收率和纯度。

技术领域

本发明涉及一种二丙酸倍他米松生产制造中的中间体的制备方法，具体的说涉及一种倍他米松17α-丙酸酯的制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

(betamethasone dipropionate)又名倍他米松二丙酸酯化学名为11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-9α-氟-孕甾-1, 4-二烯-3, 20-二酮-17, 21-二丙酸酯，与其他甾体药物相比，它的结构中增加了两个丙酸酯基，因此拥有更大的脂溶性、具有皮肤渗透性能优良、维持时间长等优点。临床上主要用于治疗皮肤炎症和瘙痒症，如神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、局限性瘙痒症、盘状红斑狼疮等。倍他米松二丙酸酯的结构式如下：

倍他米松17α-丙酸酯是合成倍他米松二丙酸酯中的中间体，传统的倍他米松二丙酸酯的合成方法，在二氧六环等做溶剂体系下，对甲苯磺酸等酸催化，倍他米松与原丙酸三乙酯环合反应，得到倍他米松-17，21-原丙酸环酯，然后出料，再经开环酸解反应，21位选择性水解得到倍他米松17α-丙酸酯；21位再经丙酰化反应得到倍他米松二丙酸酯。

合成路线如下：

在传统的合成方法中，最后一步21位丙酰化反应已经非常成熟，这里不再赘述。而倍他米松17α-丙酸酯作为一个中间体至关重要。传统方法第一步的环合工艺基本都采用二氧六环、二甲基甲酰胺等溶剂毒性较大的溶剂，中国专利CN101891797B【甾体化合物17α-酯的制备方法】曾介绍过环合工艺的方法。如【JOSEPH E, PETER J M, NIAL G W. 17α-monoester of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds. GB: 1047518 [P]. 1966-11-02.】也曾有类似描述。二氧六环也叫二恶烷，对皮肤、眼部和呼吸系统有刺激性，并可能对肝、肾和神经系统造成损害，急性中毒时可能导致死亡，已被美国列为致癌物质。在寻找二氧六环、二甲基甲酰胺等有毒有害的替代溶剂研究工作中，中国现代应用药学2011年7月第28卷第7期曾刊登张宇松等人的研究项目《二丙酸倍他米松的合成研究》，论文介绍了采用2-甲基四氢呋喃作为反应溶剂，取得了突破性进展。以上资料中公布的得到倍他米松17α-丙酸酯的方法中，采用二氧六环、二甲基甲酰胺作为溶剂，溶剂有一定的毒性，反应步骤较多，需要多次出料、加料，整体收率低，产生大量的废水，对环境污染较严重，无法适应目前环保的要求，采用2-甲基四氢呋喃作为溶剂，价格昂贵，环酯和开环酸解两步收率也偏低。相比前述的工艺有了很大的改进，但依然存在诸多的问题，例如步骤繁琐、后处理复杂，有机溶剂未回收套用等，不符合节能环保，绿色发展的理念。因此研究其合成工艺、节能降耗、绿色环保的合成路线具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于克服目前的倍他米松17α-丙酸酯制备中存在的上述问题，提供一种倍他米松17α-丙酸酯的制备方法。

为实现本发明的目的，采用了下述的技术方案：一种倍他米松17α-丙酸酯的制备方法，采用倍他米松与原丙酸三乙酯反应，所述的反应在在四氢呋喃溶剂中进行且采用对甲苯磺酸作为催化剂，反应完成后，不经出料，直接在同一溶剂体系下，向体系中滴加三氯化铝溶液，滴加完毕后，保温反应，反应完毕后，经过后处理工艺得到倍他米松17α-丙酸酯，转化式如下：