[发明专利]用于腹膜透析的脂质体组合物

说明书

本发明涉及一种用于患有内源性或外源性中毒病的患者的腹膜透析的脂质体组合物，其中所述脂质体内的pH与腹膜腔内的pH不同，和其中所述脂质体内的pH导致产生脂质体包囊的带电荷的毒素。本发明也涉及包含所述脂质体的药物组合物。本发明的另一方面涉及治疗患有内源性或外源性中毒病的患者的方法，所述中毒病优选选自药物、代谢物、农药、杀虫剂、毒素和化学战剂中毒病、更优选高氨血症，所述方法包括将本发明的脂质体以治疗有效量给予有其需要的患者的腹腔内的步骤。仅次于人，本发明特别适合于兽药方面。

本申请是申请日为2013年8月6日、申请号为201380042294.8(PCT/EP2013/002352)、发明名称为“用于腹膜透析的脂质体组合物”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及一种用于患有内源性或外源性中毒病的患者的腹膜透析的脂质体组合物，其中所述脂质体内的pH与腹膜腔内的pH不同，和其中所述脂质体内的pH导致产生脂质体包囊的带电荷的毒素。本发明也涉及包含所述脂质体的药物组合物。本发明的另一方面涉及治疗患有内源性或外源性中毒病的患者的方法，所述中毒病优选选自药物、代谢物、农药、杀虫剂、毒素和化学战剂中毒病、更优选高氨血症，所述方法包括将本发明的脂质体以治疗有效量给予有其需要的患者的腹腔内的步骤。仅次于人，本发明特别适合于兽药方面。

发明背景

为了改变药物的药代动力学和生物分布特性，已经开发出多种多样的基于脂质-和聚合物的颗粒并且进行了表征，包括脂质体，即直径在纳米到微米大小范围内的小的脂质双层颗粒，其中脂质双层将内部的水环境包裹住。脂质体目前用于药物递送的医药和用于药物解毒的研究。

药物可采用多种技术例如通过被动方法和pH-梯度技术被包封在脂质体中。有关综述参见Fenske和Cullis, Encapsulation of Drugs within Liposomes by pH-Gradient Techniques, Liposome Technology, 第II卷, Gregory Gregoriadis编著,Informa Healthcare September 2006, 27-50。跨越脂质双层的pH梯度的优势在于一旦药物是在里面，它就可以根据药物和pH通过质子化或去质子化而带电荷，致使其通过亲脂性膜向外的反向传递(back transfer)被阻碍。参见例如Mayer等, Biochimica etBiophysica Acta, 857:123-126, 1986和Madden等, Chemistry and Physics ofLipids, 53:37-46, 1990。因此，脂质体载体系统通过将药物包封在它们的内腔里面而显著地缓冲了药物的毒性。脂质体药物经常静脉内给予或者在预计的药物作用部位给予(例如腹膜内)。有关腹膜内脂质体药物递送请参考例如Verschraegen等, J. Cancer Res.Clin. Oncol., 129:549-555, 2003和Parker等, Cancer Res. 41: 1311-1317, 1981。腹膜内给予的脂质体包封的药物的腹膜保留取决于制剂的组成，例如脂质双层的脂质组成、所包括的胆固醇量、脂质体的大小、脂质体的电荷和/或脂质体的涂层(例如涂覆PEG (聚乙二醇))。腹膜内给予的脂质体药物经过血液和淋巴运输并且可以在血液、淋巴结以及在多种器官中被检测到。具体地说，脂质体的大小对腹膜保留有影响。对于静脉内注射的脂质体，约100 nm的直径通常被认为对于延长的血液循环是最佳的，而增加脂质体大小当腹膜内注射时会产生较高的腹膜保留。大小为约1000 nm或更大的脂质体具有最高的腹膜腔保留。有关影响腹膜内给予的脂质体的腹膜保留的因素的更多信息请参考例如，Sadzuka等,Toxicology Letters 116:51-59, 2000; Dadashzadeh等, Journal of ControlledRelease, 148:177-186, 2010; Mirahmadhi等, International Journal ofPharmaceutics, 383:7-13, 2010; Hirano和Hunt, Journal of PharmaceuticalSciences, 74 (9), 915-921, 1985。