[发明专利]阿拉格列汀中间体的制备方法

权利要求书

1.一种阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)N,N-二甲基甲酰胺(Ⅰ)和酰氯发生Vilsmiere反应生成Vilsmiere试剂，将溴乙酸(Ⅱ)滴加入上述Vilsmiere试剂中，升温反应，再水解得到二甲醛基乙醛(Ⅲ)；

(2)将二甲醛基乙醛(Ⅲ)和3-氨基-5-甲基吡唑(Ⅳ)溶于醇/醇钠体系中，升温并回流搅拌生成6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)；

(3)将6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)在强碱中氧化生成2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)。

2.如权利要求1所述的阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中，N,N-二甲基甲酰胺(Ⅰ)和酰氯发生Vilsmiere反应的反应温度为0-150℃，酰氯的摩尔用量为溴乙酸摩尔用量的100％-500％。

3.如权利要求1所述的阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中，N,N-二甲基甲酰胺(Ⅰ)和酰氯发生Vilsmiere反应的反应温度为50-100℃，酰氯的摩尔用量为溴乙酸摩尔用量的250％-350％。

4.如权利要求1所述的阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中，所述的醇/醇钠体系，选自甲醇/甲醇钠、乙醇/乙醇钠、异丙醇/异丙醇钠或叔丁醇/叔丁醇钠的其中一组，醇钠的用量为二甲醛基乙醛(Ⅲ)物质的量的100％-400％。

5.如权利要求1所述的阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中，反应温度为0℃-150℃，反应结束后经浓缩、溶解、水洗、浓缩、重结晶、过滤和干燥得到6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)。

6.如权利要求1所述的阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于：

步骤(3)中，将6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)通过氧化反应得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)，氧化剂选自双氧水、高锰酸钾、亚氯酸钠、亚溴酸钠、次氯酸钠、次溴酸钠、重铬酸钾的其中一种或至少两种的组合。

7.如权利要求1所述的阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于：

步骤(3)中，将6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)通过氧化反应得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)，氧化剂为亚氯酸钠和双氧水组合体系，其中双氧水用量为6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)物质的量的50％-150％，亚氯酸钠用量为6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)物质的量的50％-150％。

8.如权利要求1所述的阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于：

步骤(3)中，将6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)通过氧化反应得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)，氧化剂为亚氯酸钠和双氧水组合体系，其中双氧水用量为6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)物质的量的90-100％，亚氯酸钠用量为6-甲醛基-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅴ)物质的量的95-105％。

9.如权利要求7所述的阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于：

步骤(3)中，氧化剂采用亚氯酸钠时，其溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮的其中一种。

10.如权利要求7所述的阿拉格列汀中间体的制备方法，其特征在于：

氧化反应的产物经中和，脱色，过滤，酸化，过滤，烘干得2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸(Ⅵ)。